[发明专利]一种钆贝葡胺的制备新方法

说明书

技术领域：

本发明涉及核磁共振造影剂的合成研究领域，具体涉及钆贝葡胺及其中间体的制备方法。 

背景技术：

磁共振成像(MRI)是一种建立在传统成像技术基础上，以特殊分子作为成像对象的常用的影像诊断方法，目前在临床使用上发展速度非常迅速，具有对被测物体无损且能施行三维高分辨率成像等优点。1984年Carr首次采用钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)进行人体脑肿瘤的增强显像研究，1987年Gd-DTPA作为MRI对比剂正式被美国食品和药物管理局(FDA)批准。近年来，随着临床上各项技术，例如：高超导磁场、高射频与梯度线圈和功放，强大的脉冲序列和性能优越的计算机及软件等的迅速发展，极大地推动了各种造影剂的研究和开发，同时也提高了MRI图像对比质量并扩展了MRI造影剂的使用范围。 

钆贝葡胺(Gd-BOPTA)为钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)的衍生物，其理化性质与Gd-DTPA相同，为水溶性性顺磁性造影剂。经临床试验及临床应用检测显示，Gd-BOPTA副反应发生率低，主要表现为有流汗、瘙痒、恶心、呕吐及局部发热等，多为轻至中度副反应，持续时间短，能自行缓解。Gd-BOPTA不仅可用于肝、肾功能正常者，而且还可用于肝、肾功能不全者，肝功能为Child B和C级的患者应用Gd-BOPTA后的副反应发生率与正常对照组无显著陛差异。广泛的临床实践证实本品安全性、耐受性良好。 

钆贝葡胺的合成工艺最先于EP230893中公开，该合成工艺以二乙烯三胺、2-氯代-3-苄氧基丙酸为关键原料，通过N-烷基化反应、羧甲基化反应、离子交换树脂分离纯化、螯合反应制备获得钆贝葡胺。该方法的缺点是：中间体原料2-氯代-3-苄氧基丙酸的产品纯度较低，影响终产品的纯度；离子交换树脂工艺需要使用大量的盐酸，且容易产生环合的6元内酰胺类副产物，产品质量达不到药品申报的技术要求。 

为解决以上技术缺陷，意大利伯拉考成像股份公司在已有的合成工艺基础之上，对原合成工艺条件进行了优化和改进，新制备方法于1999年申请了国际专利(见EP9904478)，同年在中国也申请了发明专利(CN1307558)，并于2005年获得授权。该工艺以丙烯酸甲酯为起始原料，通过氯化、醚化反应、异丁醇重结晶制备获得高纯度的2-氯代-3-苄氧基丙酸；通过改变离子交换树脂的碱性条件，显著降低了环合的6元内酰胺类副产物，产品质量得到显著提高。该工艺技术初步解决了原有合成方法的缺点，但是合成中仍存在如下技术问题： 

(1)、制备2-氯代-3-苄氧基丙酸需要在加压、通氯气等条件操作，这种高压、有毒气体反应在未来工业化生产易引起严重的环境污染，不适合大规模制备； 

(2)、制备化合物，为避免内酰胺类副产物，需严格控制pH值、水量，同时需要特殊的毫微过滤设备浓缩、脱盐，反应条件控制、设备要求、能源消耗均比较严格、复杂，因此该步反应的操作不便于未来进行大规模生产。 

本发明的目的是，为解决合成工艺中高压、有毒气体反应条件、易产生内酰胺类副产物以及不适合工业化生产的技术难点，提供一种钆贝葡胺的制备新工艺。本发明所述的钆贝葡胺制备新工艺，迄今尚未见有国内外的相关报道。 

发明内容：

本发明提供了一种具有通式IV结构的新型化学中间体，结构如下所示； 

本发明提供了一种具有通式V结构的新型化学中间体及其盐，结构如下所示； 

其中，Z为盐酸，硫酸，乙酸，酒石酸，富马酸，甲磺酸，对甲苯磺酸盐，优选为富马酸。 

本发明提供了一种具有通式VI结构的新型化学中间体，结构如下所示； 

其中，R为C₁-C₆的烷基，C₃-C₆支链烷基，苄基，单取代或多取代基团的苄基。优选为叔丁基。 

本发明提供了具有通式IV、V、VI结构的新化合物的制备、分离、及纯化的方法； 

为了解决合成工艺中高压、有毒气体反应条件，易产生内酰胺类副产物，以及难于适合工业化生产的技术难点，本发明提供了钆贝葡胺的新型制备方法，合成步骤如下： 

步骤1：以2-氯丙烯腈和苯甲醇为起始原料，金属钠为催化剂，通过加成、水解、重结晶等操作步骤，获得高纯度的2-氯代-3-苄氧基丙酸盐(III)； 

步骤2：2-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇经酯化反应得到化合物IV；