[发明专利]一种钆贝葡胺的制备新方法

权利要求书

1.一种钆贝葡胺的合成方法，所述方法步骤如下：

1)步骤1：以2-氯丙烯腈和苯甲醇为起始原料，金属钠为催化剂，通过加成、水解、重结晶等操作步骤，获得高纯度的2-氯代-3-苄氧基丙酸盐(III)；

2)步骤2：2-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇经酯化反应得到化合物IV；

3)步骤3：化合物IV在碱性条件下与二乙烯三胺通过N-烷基化反应得到化合物V；

4)步骤4：化合物V在碱性条件下与溴乙酸烷基酯通过N-烷基化反应得到化合物VI；

5)步骤5：化合物VI水解反应得到化合物VII；

6)步骤6：化合物VII与氧化钆、葡甲胺通过螯合反应得到钆贝葡胺；其中，化合物(IV)结构如下：

化合物(V)结构如下：

式中，Z为盐酸，硫酸，乙酸，酒石酸，富马酸，甲磺酸，对甲苯磺酸盐，化合物(VI)结构如下：

式中，R为C₁-C₆的烷基，C₃-C₆支链烷基，苄基，单取代或多取代基团的苄基。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤1中，2-氯丙烯腈和苯甲醇的摩尔比为1∶0.5～1∶5之间，反应温度控制在-5～60℃之间；水解反应的酸性条件选自常用的无机酸盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；有机酸选自甲酸、乙酸、三氟乙酸，pH值控制在1～4之间；化合物III重结晶的溶剂为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤2中，2-氯代-3-苄氧基丙酸与叔丁醇在DCC条件下缩合反应，DCC与2-氯代-3-苄氧基丙酸的摩尔比为1∶0.5～1∶3之间，反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷；催化剂为DMAP、HoBt、三乙胺、吡啶。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤3中，碱性条件使用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、DMF；反应温度控制在0～100℃之间。

5.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤4中，碱性条件使用的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺；反应溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷；反应温度控制在0～100℃之间，催化剂选自四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵或四丁基氯化铵。

6.按照权利要求1所述的制备方法，其中合成步骤5中，酸性水解条件选择盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸，pH值控制在1～4之间；碱性水解条件选择氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢钠；反应温度控制在0～100℃之间。

7.一种制备钆贝葡胺的中间体化合物：

其中：R为C₁-C₆的烷基，C₃-C₆支链烷基，苄基，单取代或多取代基团的苄基，优选为叔丁基。

8.一种制备钆贝葡胺的中间体化合物或其盐：

其中，Z为盐酸，硫酸，乙酸，酒石酸，富马酸，甲磺酸，对甲苯磺酸盐，优选为富马酸。

9.一种制备钆贝葡胺的中间体化合物：