[发明专利]拟海桑内酯甲素、其制备方法和用途以及含有该拟海桑内酯甲素的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，涉及一种具有新颖骨架的二聚α-烷基丁内酯类化合物拟海桑内酯甲素、其制备方法和用途以及含有该拟海桑内酯甲素的药物组合物。 

背景技术

CDC25B是CDC25激酶家族的最重要成员，贯穿细胞周期的各阶段，在不同时期存在于细胞内不同的位置，其在细胞周期各期转换中起关键作用，在细胞有丝分裂过程中发挥重要作用。CDC25B肩负激活CDK1(cyclin dependent kinases-1)-cyclinB的重大责任，是早期有丝分裂的启动因子，同时也是卵母细胞恢复减数分裂的核心调控因子。 

CDC25B是磷酸化蛋白，其活性的调节是通过磷酸化和去磷酸化进行的，其编码基因定位于20pl3，编码酪氨酸磷酸酶，已被认为是一种新的癌基因。过量的CDC25B可促进肿瘤生长和细胞恶性转化。CDC25B基因过度表达可能发生在恶性肿瘤的早期阶段，进而引起CDC25B基因表达异常紊乱，发生肿瘤改变。CDC25B在多种肿瘤(如结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤等)中均有过度表达，并且与患者预后相关，为恶性肿瘤预后不良的危险因素。CDC25B基因已成为恶性肿瘤治疗的新靶点，CDC25B抑制剂有望成为防治恶性肿瘤的可行途径之一。 

拟海桑(Sonneratia paracaseolaris)属于海桑科海桑属，为我国稀有濒危红树植物，仅天然分布于海南岛，分布范围狭窄，个体数量稀少。 

发明内容

本发明的一个目的是提供一种具有如下式I所示结构的新颖骨架的二聚α-烷基丁内酯类化合物拟海桑内酯甲素或其药学上可接受的盐。 

式I 

所述药学上可接受的盐包括但不限于所述拟海桑内酯甲素与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。 

本发明的另一个目的是提供所述拟海桑内酯甲素的制备方法。 

本发明的又一个目的是提供所述拟海桑内酯甲素在制备用于抑制细胞有丝分裂的药物中的用途。 

本发明的再一个目的是提供所述拟海桑内酯甲素在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途。 

本发明的还一个目的是提供一种药物组合物，其包含：预防或治疗有效量的拟海桑内酯甲素或其药学上可接受的盐；和药物可接受的载体、赋形剂或辅料。 

本发明的拟海桑内酯甲素生源上是由两分子α-十三烷烯基取代丁烯内酯经Diels-Alder[4+2]环化形成具有笼状的二聚体结构。 

本发明中，提供了所述拟海桑内酯甲素的制备方法，其是从拟海桑Sonneratia paracaseolaris中提取分离得到的。 

具体地，本发明提供了所述拟海桑内酯甲素的制备方法，包括以下步骤： 

1)提取：将拟海桑枝叶用醇溶剂提取，所得提取液浓缩后得粗浸膏；将该粗浸膏溶于水或水溶液，混悬均匀后用乙酸乙酯萃取，所得萃取液浓缩后得到乙酸乙酯浸膏； 

2)分离制备：将乙酸乙酯浸膏进行硅胶柱层析，分别以石油醚/乙酸乙酯及氯仿/甲醇梯度洗脱；其中，将石油醚/乙酸乙酯体积比为70∶30洗脱部分进一步经Sephadex LH-20凝胶柱层析及硅胶柱层析，得到所述拟海桑内酯甲素。 

上述步骤1)中，优选地，所述醇溶剂为甲醇；优选地，所述水溶液为饱和的NaCl水溶液；优选地，所述提取使用的提取方法为渗漉，更优选地，所述提取采用的方法为甲醇渗漉提取。 

上述步骤2)中，优选地，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱的体积比依次为：90∶10、70∶30和50∶50，氯仿/甲醇梯度洗脱的体积比依次为：90∶10和70∶30。 

本发明采用荧光底物OMFP，经CDC25B去磷酸化后得到的产物OMF在被485nm激发光激发后可发射出波长为535nm的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及本发明的化合物对其的抑制情况。实验证实，本发明的拟海桑内酯甲素对上述模型中细胞进入有丝分裂的关键酶CDC25B磷酸酯酶具有抑制作用。 

因此，本发明的拟海桑内酯甲素可用于抑制细胞有丝分裂。 

因此，本发明的拟海桑内酯甲素可用于制备预防或治疗肿瘤的药物。 

本发明中，优选地，所述肿瘤包括结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和非霍奇金氏淋巴瘤等。