[发明专利]利用PEG修饰技术制备亲水性白藜芦醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种利用PEG修饰技术制备亲水性白藜芦醇的方法。

背景技术

白藜芦醇(Resveratrol)是主要存在于葡萄、花生、藜芦、虎杖等植物中的天然非黄酮多酚类化合物,是一种植物抗毒素，其化学名称为3,4',5—三羟基-反式-均二苯代乙烯（3,4',5—trihydroxystilbene），为白色针状结晶，分子式C₁₄H₁₂O₃，分子量228.25。研究发现，白藜芦醇具有广泛的药理活性，具有抗癌、抗氧化、心脑血管保护、抑制血小板聚集、抗炎、抗菌以及调节血脂等多种功能。目前越来越多的学者认为，白藜芦醇是红葡萄酒中发挥心血管保护作用的主要功能因子，白藜芦醇可以影响癌症发生的3个阶段（即起始、促进和发展阶段），有良好的防癌抗癌活性，是继紫杉醇后又一潜在的绿色抗癌天然产物。由于白藜芦醇包含二苯乙烯母核结构，水溶解性很差，难溶于水，使用不方便，限制了其使用范围。另外，白藜芦醇性质不稳定，容易氧化，在紫外光照射下容易转变为顺式构型，导致其生物活性的降低，因此，提高白藜芦醇的水溶解度，增强其稳定性是提高其生物利用度和保健功效的关键。中国专利CN1817180A报道了先将白藜芦醇溶解于乙醇或有机溶剂经过稀释并应用于食品中的方法。中国专利CN1220486O公开了使用乙醇溶解白藜芦醇后用β-环糊精或其衍生物进行包合，以提高白藜芦醇及其衍生物的水溶解度和生物利用度的方法，这些方法均使用乙醇或其它有机溶剂，有一定的副作用。

生物相容性高分子聚合物在天然药物中的应用近年来受到广泛关注，其中聚乙二醇及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在许多商业药品中得到了广泛应用，药物或功能因子的聚乙二醇修饰得到美国FDA的批准，可以作为体内注射药用的合成聚合物之一，因此被广泛应用于生物医药领域。聚乙二醇（简称PEG）具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，并且没有免疫原性，当其连接到药物分子或药物表面时，可以将其优良的性质赋予药物分子，改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性，增加药物的水溶解度。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种能提高白藜芦醇的水溶解性，以提高其生物利用度，更大限度地发挥其保健作用的亲水性聚合物-白藜芦醇结合物。

本发明的第二个目的是提供一种利用PEG修饰技术制备亲水性白藜芦醇的方法。

本发明的技术方案概述如下：

亲水性聚合物-白藜芦醇结合物,其特征是具有下述结构:

其中:P为单甲氧基聚乙二醇酰基、单甲氧基聚丙二醇酰基、聚谷氨酸酰基或聚天门冬氨酸酰基；

n为1-3；

D为白藜芦醇单体；

L为连接酯键：-O-。

利用PEG修饰技术制备亲水性白藜芦醇的方法,包括如下步骤：

（1）将单甲氧基聚乙二醇或单甲氧基聚丙二醇进行羧基化反应，制成一端为羧基的单甲氧基聚乙二醇或一端为羧基的单甲氧基聚丙二醇；

（2）将所述一端为羧基的单甲氧基聚乙二醇或一端为羧基的单甲氧基聚丙二醇或聚谷氨酸或聚天门冬氨酸进行酰氯化反应，使所述分子中的羧基反应生成酰氯；

（3）将酰氯化的单甲氧基聚乙二醇或酰氯化的单甲氧基聚丙二醇或酰氯化的聚谷氨酸或酰氯化的聚天门冬氨酸与白藜芦醇反应生成亲水性聚合物-白藜芦醇结合物。

步骤（1）优选为：将分子量为1000-8000的单甲氧基聚乙二醇或分子量为1000-8000的单甲氧基聚丙二醇溶于适量的二甲基甲酰胺中，加入用少量二甲基甲酰胺溶解的氢化钠，加入丁二酸酐，在60-70 ℃，反应3-4 h，制成一端为羧基的单甲氧基聚乙二醇或一端为羧基的单甲氧基聚丙二醇，所述分子量为1000-8000的单甲氧基聚乙二醇或分子量为1000-8000的单甲氧基聚丙二醇与所述氢化钠、丁二酸酐的摩尔比为2-3:1:1。

步骤（2）优选为：按体积比为1:1-2的比例，将一端为羧基的单甲氧基聚乙二醇或一端为羧基的单甲氧基聚丙二醇或聚谷氨酸或聚天门冬氨酸加入二氯亚砜，使分子中的羧基反应生成酰氯。

步骤（3）优选为：按摩尔比为3-4:1的比例，将酰氯化的单甲氧基聚乙二醇或酰氯化的单甲氧基聚丙二醇或酰氯化的聚谷氨酸或酰氯化的聚天门冬氨酸与白藜芦醇混合，加入少量氢化钠做催化剂，室温，避光，通氮气，磁力搅拌反应10-14 h。