[发明专利]盐酸头孢甲肟化合物的新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种纯化盐酸头孢甲肟的新制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸头孢甲肟(cefmenoxime hydrochloride)化学名称为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐酸盐(2∶1)，中文别名众多，诸如倍司特克；噻肟唑头孢菌素；头孢甲肟；盐酸氨噻肟唑头孢菌素和头孢氨噻肟唑等。分子式为(C₁₆H₁₇N₉O₅S₃)₂·HCl，分子量为1059.58，结构式为：

头孢菌素类抗生素属于β-内酰胺抗生素，是近年来国内外发展最迅速、新品种最多的一类抗生素，是一种高效低毒的抗生素。盐酸头孢甲肟为第三代半合成的头孢菌素类广谱抗生素，由日本武田药品工业株式会社首先研制而成，于1983年在日本上市，并进入欧美等国家最新版本药典，2000年在我国上市。

盐酸头孢甲肟化学结构特点主要在C7位氨基侧链进行酰化，并在7a位引入甲氧基，使盐酸头孢甲肟具有广泛抗菌性。通过抑制细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，对β-内酰胺酶稳定，对细菌感染而引起的各种炎症的治疗，有显著的疗效(参见：刘妹晶，陈耀祖.头孢菌素C3位功能化及合成中间体的研究进展[J].国外医药抗生素分册，1999，20(6)：241起；以及Nishimura T，Tabuki K，Hiromatsu K等人，Laboratory andclinical studies of cefmenoxime in the pediatric field[J].Jpn JAntibiot，1982，35(11)：2535～2544)。

目前国内合成盐酸头孢甲肟的工艺路线主要有两条：一、先修饰7-ACA的C3位上的侧链，然后修饰C 7位氨基侧链；二、先修饰7-ACA的C7位氨基上的侧链，再修饰C3位上的侧链。这两种合成路线都是制备好头孢甲肟后先分离出来，真空干燥后得到头孢甲肟酸干燥品，然后重新溶解，再成盐，最后得到盐酸头孢甲肟成品。

郑一美在中国抗生素杂志5月33卷5期(2008年)报道了盐酸头孢甲肟一锅法合成技术，以国内很多厂家大量生产的3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(即7-ATCA·HCl)为起始原料，以之为中间体，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯(即AE活性酯)缩合反应得头孢甲肟酸，然后不经分离直接在反应液中进行一锅法成盐、得到盐酸头孢甲肟。虽然简化了处理过程，但反应中间产物和反应试剂容易带入最终产品中。

海南天煌制药有限公司在CN101555251A中公开了一种盐酸头孢甲肟的制备方法，是以7-ATCA为起始原料，与活性酯(AE)进行缩合反应，生成7-[α-(2-氨基噻唑-4-基)-Z-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-(1-甲基-1H-5-四唑基-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(即头孢甲肟钠盐)，最后与10％盐酸作用生成盐酸头孢甲肟。但该方法制备的盐酸头孢甲肟的收率和纯度并不高，而且制备过程中使用三乙胺以及二氯乙烷等，其残留量对人体不利。

中国专利CN101348494报道了一种精制盐酸头孢甲肟的提纯方法，采用大孔树脂吸附分离，然后用凝胶柱进行纯化，不过存在吸附洗脱不完全，收率和纯度不理想，也难以分离原料药中的固有杂质。

目前，盐酸头孢甲肟国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都不是很高。因此，如何提高盐酸头孢甲肟的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，特别是克服现有技术制备的盐酸头孢甲肟纯度低的缺陷，本发明提供了一种精制盐酸头孢甲肟化合物的方法。

本发明提供的精制方法所针对的盐酸头孢甲肟是目前已知的合成方法所制得的盐酸头孢甲肟粗品或者市售的或者进口的盐酸头孢甲肟原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸头孢甲肟。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料盐酸头孢甲肟的纯度：