[发明专利]杂环烯酮腙化合物和制备方法及抗结核菌的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地说本发明涉及一类新的杂环烯酮腙和制备方法及作为抗结核菌剂的应用。

背景技术

结核病历来被称为传染病中的头号杀手，直到20世纪50年代为止，它曾给人类带来了巨大的灾难。之后，随着链霉素、异烟肼、利福平等抗结核菌特效药物的相继开发成功，结核病迅速得到有效控制。但由于自1963年利福平问世以来，近50年的时间就未再有结核病新药物上市。随着耐药性结核菌株的出现、进入20世纪后期，特别是进入21世纪后，结核病疫情又卷土重来，加上免疫缺陷病毒（HIV）感染并发症的传播，导致了医院内病原菌的滋生，成为威胁力极高的慢性传染病。据世卫组织2010年3月完成的《耐多药结核病和广泛耐药结核病：2010年全球监测与反应报告》估计，2008年全球范围内有940万新发结核病例，180万结核病死亡病例。同年估计有44万耐多药结核病例，其中有三分之一已死亡。

目前估计全世界将近50％的耐多药结核病例发生在中国和印度。耐药性结核病正处于创纪录水平。耐多药结核病是结核病中最严重的类型。WHO估计，当今世界的约1/3结核病人处于发生耐多药的危险之中。世界卫生组织还指出一种死亡率极高的广泛耐药结核已经出现，目前基本无药可治。治疗这些形式的结核病，标准的6个月一线抗结核药物不起作用，并可能需要长达两年或更长的治疗时间，而且使用药效更小、毒性更大、价格高50-200倍以上的药物。使用一个疗程标准结核病药物的成本约为20美元，而耐多药结核病药物的成本可以高达5000美元，广泛耐药结核病的治疗费用则更加昂贵。

由于结核病防治形势进一步严峻，引起了专业人士的重视，近10年来，抗结核病新药的研发速度明显加快。Ma Z.等2010年在著名的《柳叶刀》杂志上对此进行了全面和系统的综述。（Zhenkun Ma, Christian Lienhardt, Helen McIlleron, Andrew J Nunn, Xiexiu Wang, “Global tuberculosis drug development pipeline: the need and the reality”, The Lancet, 2010; 375: 2100–09）目前，有一些候选药物进入临床开发阶段。如莫西沙星、加替沙星和利福喷丁等是老药新用。据称，它们比目前现有药物更为有效些，前二者是目前已在临床使用的二线药物的左氧氟沙星的类似物，对耐多药菌（MDR）有效，但对广泛耐药菌株（XDR）无效；而后者和利福平都属利福霉素，会产生交互耐药性，所以也不被看好。较被看好的是Tibotec公司开发的具有独特作用机制的新型二芳基喹啉化合物TMC2207。化合物TMC-207的结构式为:

该化合物显示出对分枝杆菌菌株和耐药的菌株都有效。目前本品处于Ⅱ期临床研究阶段。（Andries K, Verhasselt P, Guillemont J, et al. A diarylquinoline  drug active on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science，2005; 307: 223–27.；WO2004011436。）。

该化合物的结构较为复杂，是一个含2个手性碳原子,可能含4个手性异构体的手性化合物。它有较大的合成难度。即使能成功上市，其价格也可能不菲。如Ma Z.指出那样，作为新的抗结核药物候选物，除了有如药效好、具有新的作用机制、对耐多药菌（MDR）和广泛耐药菌株（XDR）都有效、安全等优良的属性之外，其成本还得低，因为很多病人是不发达国家的穷人，要让他们能买得起。

此外，由美国全球抗结核药物开发公司联盟（TB联盟）筛选出的硝基咪唑类化合物PA-824，目前已完成了一期临床实验。（Ginsberg AM, Laurenzi MW, Rouse DJ, Whitney KD, Spigelman MK. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of PA-824 in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53:3720–25.；WO97/01562）

PA-824也是个手性化合物，S构型的活性是R构型的10倍。同样，它也有合成的难度,也同样面临着成本的问题。