[发明专利]一种盐酸沙拉沙星的化学制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸沙拉沙星的化学制备方法。

背景技术

盐酸沙拉沙星是喹喏酮类抗生素，作为兽药广泛用于鱼类，禽类及兽类的细菌及酶形体的感染疾病的预防和治疗。

有关盐酸沙拉沙星的合成方法专利CN101108835 、EP0131839、CN1634890进行了描述, CN101108835以7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-氧代喹啉-3-羧酸和哌嗪为原料,经碱溶后过滤,酸调结晶,再在易挥发的二氯甲烷中通入气体易泄漏难运输的氯化氢以达到除杂目的,对环境与安全是一个挑战.

专利EP0131839、CN1634890上哌嗪溶剂用难回收套用的DMSO为反应溶剂、酸溶过滤时易析出难以操作，收率较低成本较高。

发明内容

针对上述不足，我们选用沸点相对较低、安全性高的溶剂，避免温度过高而使杂质增加，利用盐析法把低等当点的酸不溶杂质除去，提高了产品品质，增加了安全性，降低成本，质量收率从57.6%提高到到75%。

本发明所采用的技术方案如下：

以7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-氧代喹啉-3-羧酸（式Ⅰ）和哌嗪为原料，在溶剂中保温回流10小时，反应完毕，回收溶剂和哌嗪；加入水，再加入氢氧化钠溶液调pH≥13，过滤，滤液中加入盐，过滤，滤液中加酸调pH值至7.0~7.3，得沙拉沙星（式Ⅱ）结晶湿品；再将沙拉沙星（式Ⅱ）湿品投入85%乙醇中，升温回流，加入试剂盐酸，调pH值至2~2.5，冷却结晶得盐酸沙拉沙星（式Ⅲ）。

所述溶剂选用乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异戊醇中的一种或者是上述溶剂按照任意比例组成的混合物溶剂，优选正丁醇。

所述盐选用氯化钠、氯化钾、氯化钙、硫酸钠、硫酸鉀中的一种或者是上述盐按照任意比例组成的混合盐，优选氯化钠。

所述酸选用盐酸、硫酸、醋酸、磷酸中的一种或者是上述酸按照任意比例组成的混合酸，优选硫酸。

所述盐质量为7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-氧代喹啉-3-羧酸（式Ⅰ）的1-3倍。

所述盐质量为7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-氧代喹啉-3-羧酸（式Ⅰ）的2倍。

本发明具有溶剂易回收套,环境友好、收率比其它专得高3-5个百分点、成本低10个百分点左右、纯度高等优点。本发明中以（式Ⅰ）和哌嗪为原料，在正丁醇溶剂中保温回流10小时,反应完毕，回收溶剂和哌嗪。加入水，再加入氢氧化钠溶液调pH≥13，过滤，滤液中加入2倍式Ⅰ重量的氯化钠，过滤，滤液中加硫酸调pH值至7.0~7.3，得沙拉沙星（式Ⅱ）结晶湿品。再将湿品投入85%乙醇中，升温回流，加入试剂级盐酸，调pH值至2~2.5，冷却结晶得盐酸沙拉沙星。此优选方法参数所得产品收率与纯度最优。

具体实施方式

实施例1

在250ml的反应瓶内，投入100 g(1.34 mol)正丁醇，25g（0.07mol）7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-氧代喹啉-3-羧酸（以下简称羧酸），再加入35g（0.41mol）哌嗪，回流保温10h，回收正丁醇与哌嗪，再加入120g（6.67mol）水，加30%氢氧化钠碱水调pH值≥13，溶解，过滤，滤液加入50g（0.85mol）氯化钠，析出不溶物，过滤，滤液用稀硫酸调pH值7.0-7.3，结晶，得沙拉沙星湿品，湿品在再投入120g的85%酒精中，升温回流，加试剂盐酸调pH值为2-2.5，冷却结晶得盐酸沙拉沙星(HPLC含量≥99%、滴定含量≥99%，其中HPLC为高效液相色谱)，18.75克，收率75.0%。

实施例2

在250ml的反应瓶内，投入100 g(1.66 mol)异丙醇，25g（0.07mol）羧酸，再加入35g（0.41mol）哌嗪，回流保温10h，回收异丙醇与哌嗪，再加入120g（6.67mol）水，加30%氢氧化钠碱水调pH值≥13，溶解，过滤，滤液加入75g（1.27mol）氯化钠，析出不溶物，过滤，滤液用盐酸调pH值7.0-7.3，结晶，得沙拉沙星湿品，湿品在再投入120g的85%酒精中，升温回流，加试剂盐酸调pH值为2-2.5，冷却结晶得盐酸沙拉沙星(HPLC含量≥99%、滴定含量≥99%)，18.25克，收率73%。

实施例3