[发明专利]一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

(Z)-7-((1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-((R，E)-3-羟基-4-苯氧丁基-1-烯基)环戊基)-N-乙基-5-七烯胺(化合物I)与青光眼类药物拉坦前列素(Latanorost)、比马前列胺(Bimatoprost)和曲沃前列素(Travoprost)结构相似，具有良好的应用前景。其中US2008269332A1已报道化合物I具有促进睫毛和眉毛增长的作用。但是有关该化合物晶型尚未有任何研究报道。

发明人参照类似文献US2005209337A1报道的方法制备得到化合物I的粗品，然后经过柱层析分离纯化后，再减压浓缩至干，得到一极其粘稠的物质，并且无论存放到任何低温下(约-70到0℃)，均是粘稠状的物质，未发生任何的固化或晶体化。

上述粘稠物质取样或分装时呈现纤丝状，故难以分装和定量。更为不利的是，由于其粘度高，难以减压浓缩除去残留溶剂，导致残留溶剂显著超标，这显然不利于工业化生产的要求。

通常前列腺素类化合物稳定性较差，需要保存在-20℃以下，从化合物稳定性和纯度的方面考虑，本领域迫切需要获得了一种化合物I的稳定晶型。

发明内容

本发明旨在提供一种化合物I的稳定的新晶型。

本发明的另一个目的是提供所述化合物I的新晶型的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述化合物I的新晶型的用途。

本发明的第四个目的是提供一种含有所述化合物I的新晶型的药物组合物或化妆品。

在本发明的第一方面，提供了一种化合物的晶型A，所述化合物的结构如式I所示，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：5.4±0.2°，19.8±0.2°和20.7±0.2°；

较佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：3.2±0.2°，11.3±0.2°，16.7±0.2°，19.3±0.2°，22.8±0.2°和28.3±0.2°；更佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：10.9±0.2°，13.7±0.2°，17.6±0.2°，18.3±0.2°，18.9±0.2°，21.5±0.2°，22.3±0.2°，23.9±0.2°，30.4±0.2°；最佳地，所述晶型A的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：6.3±0.2°，12.5±0.2°，14.5±0.2°，24.7±0.2°，26.0±0.2°.26.5±0.2°，27.2±0.2°，27.7±0.2°，30.8±0.2°，32.4±0.2°，35.2±0.2°，41.1±0.2°。

所述晶型A的差示扫描量热法图谱(DSC)上在28℃-57℃有最大峰值；较佳地，在44.09℃具有最大峰值；更佳地，所述晶型A有如图2所示的差示扫描量热法图谱(DSC)。

所述晶型A有如图3所示的红外光谱。

所述晶型A的高效液相色谱(HPLC)纯度高于98.5％。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1)将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；和

(2)搅拌并使溶液1降温，得到如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A。

在上述制备方法的步骤(1)中，所述混合温度在30-80℃；优选40-50℃。

在上述制备方法的步骤(1)中，所述如式I所示化合物的粗品和溶剂的混合重量体积比为1∶2-50(g∶ml)；优选1∶5-20(g∶ml)。

在上述制备方法的步骤(2)中，所述搅拌时间在1-50小时；优选5-10小时。

在上述制备方法的步骤(2)中，降温至零下25℃至25℃；优选零下5℃至5℃。

在本发明的第三方面，提供了另一种如上所述的本发明提供的化合物I的晶型A的制备方法，所述的方法包括步骤：

(1′)将如式I所示化合物的粗品和选自下述溶剂中的一种溶剂混合，得到溶液1′：丙酮、丁酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸叔丁酯；

(2′)将溶液1′和低极性溶剂混合，得到溶液2′；和