[发明专利]具抗癌活性的熊果酸衍生物及其制备方法

权利要求书

1. 一种具抗癌活性的熊果酸衍生物，其特征在于：所述熊果酸衍生物是经氨基酸化学改性制备的，其结构式为：                                               (I)，

其中：R₁为羟基、乙酰氧基，R₂为羟基、氨基乙胺基、α-氨基酰氨基乙胺基，其中R₁和R₂基团不同时为羟基。

2.根据权利要求1所述的具抗癌活性的熊果酸衍生物，其特征在于：所述的氨基酸为天然α-氨基酸，这些氨基酸以成α-酰胺键的方式通过乙二胺与熊果酸母核C-28位羧基连结。

3.一种如权利要求1所述的具抗癌活性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法为：

（1）熊果酸与乙酸酐反应生成化合物2；化合物2经过草酰氯活化后，与乙二胺反应生成化合物3；化合物3经过碱解、酸化，得到化合物4；

（2）化合物3与预先用Fmoc保护的天然α-氨基酸反应，再脱除Fmoc保护基，制备了化合物5；

（3）化合物4与预先用Fmoc保护的天然α-氨基酸反应，再经过脱Fmoc保护基后，制备了化合物6。

4.根据权利要求3所述的具抗癌活性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤（1）的具体过程为：

a: 5-15 g熊果酸用40-50 mL吡啶溶解，在冰浴条件下缓慢滴加20-30 mL乙酸酐，滴加完毕室温下反应6-9 h；停止反应，减压蒸除吡啶，残余物用二氯甲烷溶解，并依次用质量分数为5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相再用无水硫酸钠除水1-3 h后过滤，滤液于40-50℃下减压浓缩后烘干至恒重，于50-70℃下烘干，得化合物2；

b: 取4-6 g化合物2完全溶于30-50 mL二氯甲烷中，冰浴条件下缓慢滴加5-7 mL草酰氯，滴加完毕后继续维持冰浴搅拌0.5-2 h，后于室温下继续反应12-36 h；反应完毕，将上述溶液减压蒸馏，得白色泡沫状固体；在该固体中加入40~60 mL二氯甲烷至完全溶解并减压蒸干溶剂，所得产物用40-70 mL二氯甲烷溶解，成为备用溶液；

取10-30 mL无水乙二胺充分分散于40-60 mL二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加上述备用溶液；滴毕，继续冰浴20-40 min，后撤除冰浴，室温反应8-16 h；用质量分数为5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠依次洗涤有机层，直至有机层呈中性，有机层再加入无水硫酸钠除水1-3 h后过滤，滤液减压蒸馏，得到白色固体，白色固体用甲醇重结晶，得到化合物3；

c: 取4-6 g化合物3溶于四氢呋喃与甲醇的混合溶液160-170 mL中，两者体积比例为1-2:1-2；加入10-30 mL的3-5 mol/L氢氧化钠水溶液，室温下搅拌8-16 h，减压蒸除溶剂，加入200-300 mL二次蒸馏水，室温下充分搅拌0.5-2 h，减压抽滤，滤饼用二次蒸馏水洗涤至中性，减压蒸除溶剂，得到白色粉末状固体，白色固体用甲醇重结晶，得到化合物4。

5.根据权利要求3所述的具抗癌活性的熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤（2）的具体过程为：取2-4 mmol用Fmoc保护的天然α-氨基酸溶于含有60-70 mL二氯甲烷和1,4-二氧六环的混合溶剂中，两者的体积比为1-2:1-2，冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐0.5-0.7 g并保持此温度反应20-40 min，后加入1-2g化合物3，然后室温反应12-36 h；反应毕，蒸发出溶剂，残余物加入体积比为4-6:1的二氯甲烷、三乙胺混合溶液50-70 mL，室温反应48-72 h，反应结束，蒸出溶剂，残余物采用硅胶柱层析分离，柱层析条件为：先以1 L体积比为9-11:1的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂冲洗硅胶柱，然后再用体积比为9-11:1的乙酸乙酯/乙醇进行洗脱，收集所需组分，得到化合物5。