[发明专利]双核铂（II）配合物或铂（II）配合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种双核铂(II)配合物或铂(II)配合物。 

背景技术

有关铂类药物的研究已不再局限于原有的顺铂经典构效模式，目前报道的最具代表性的非经典构型的铂类药物有几种结构类型，如四价铂配合物、具有空间位阻的铂配合物、反式铂配合物、含有铂-硫键的铂配合物和多核铂配合物。多核抗肿瘤铂配合物是一类具有新颖结构的化合物，近期许多研究表明，含有多胺桥链的多核铂配合物显示了良好的细胞毒活性。桥联的多核铂配合物与DNA可以形成远程的链间交叉连接，能跨越四个甚至更多的碱基对与DNA发生多点键合，对DNA结构破坏更加严重，使得癌细胞难以自我修复并且不易产生耐药性。已报道的多核铂类抗肿瘤配合物大多以烷基柔性链状多胺或者以含芳环刚性结构的多胺为桥基，其代表化合物是BBR3464，目前正在进行二期临床试验。这些铂类抗肿瘤药物突破了经典构效关系的框架，为设计和合成新的铂类抗肿瘤药物开拓了思路。 

发明内容

本发明提供一种双核铂(II)配合物或铂(II)配合物，具有新型的结构。 

所述双核铂(II)配合物，其结构如式(1a)或式(1b)所示： 

式(1a)    式(1b) 

式(1a)和式(1b)中，R是氢原子或C₁-C₃的烷基，Z为无机酸二价阴离子或有机二羧酸根双阴离子，星号^*代表手性碳原子，式(1a)和式(1b)所述化合物是具有1R，2R-构型和/或1S，2S-构型的手性异构体。 

优选，Z为硫酸根、草酸根、丙二酸根、1，4-丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根、1，1-环丁二酸根、3-羟基-1，1-环丁二酸根或N-苄基-3-氮杂-1，1-环丁二酸根，进一步优选Z为硫酸根、丙二酸根、1，4-丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根，更进一步优选Z为L-酒石酸根。 

优选，R为H或甲基。 

所述铂(II)配合物，其结构如式(2a)或(2b)所示： 

式(2a)        式(2b) 

其中，Hal代表Cl^-、Br^-或I^-，R是氢原子或C₁-C₃的烷基，星号*代表手性碳原子，式(2a)或式(2b)所述化合物是具有1R，2R-构型和/或1S，2S-构型的手性异构体。优选，R为甲基。该铂(II)配合物可以作为制备上述双核铂(II)配合物的中间体。 

式(2a)和式(2b)所述化合物可以由以式(3a)或式(3b)所示化合物与四卤合铂(II)酸盐反应得到。 

式(3a)        式(3b) 

式(3a)和式(3b)所述化合物的制备方法可以根据CN200910027237.8，按照下述已知路线I方法制备的N-单烷基羧酸取代的反式1，2-环己二胺衍生物主要以其羧酸或羧酸的碱金属盐(如钠盐或钾盐)的形式获得。 

路线I如下所示： 

路线I中，X＝Cl、Br或I；R是氢原子或C₁-C₃的烷基；R’是C_1-4的烷基；M为一价的碱金属阳离子，如Na⁺、K⁺；星号*代表手性碳原子，式(3a)或式(3b)所述化合物是具有1R，2R-构型和/或1S，2S-构型的手性异构体。 

以式(3a)或式(3b)所示化合物与四卤合铂(II)酸盐(钠盐、钾盐或铵盐，其中卤离子为氯离子或碘离子)反应，得到式(2a)或式(2b)所述化合物的具体方法是：将四卤合铂(II)酸盐(6.00mmol)和N-单烷基羧酸取代的反式1，2-环己二胺(6.00mmol)混合于50mL水中，室温避光搅拌过夜，有大量黄色沉淀生成，过滤，分别用少量冷水、无水乙醇、乙醚洗涤，干燥得黄色粉末。