[发明专利]高纯度2-羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法。

背景技术：

2-羟甲基丙酸甲酯是一种重要的医药中间体，可用于合成抗乙肝新药替比夫定，2-羟甲基丙烯酸甲酯的结构如下：

2-羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法很多。其中主要的制备方法有以下两种：

方法一(Organic Letters 2006，Vol.83359-3362)：

该方法原料易得，但产率很低，且副反应很多。不适宜工业化生产。

方法二(Organic synthesis)：

该方法工艺简便，收率高，适宜工业化生产。但按通常处理方法，产品纯度低，杂质较多。

发明内容

本发明的目的在于提供一种使产品纯度高的高纯度2-羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法。

本发明的技术解决方案是：

一种高纯度2-羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法，其特征是：包括以下步骤：

(1)将磷酰基乙酸三甲酯、甲醛在碳酸钾水溶液中进行反应；

(2)用第一种有机溶剂萃取；

(3)用第二种溶剂萃取；

(4)水相加盐饱和；

(5)加入第三种有机溶剂萃取产品，浓缩除去溶剂，减压蒸馏得到高纯度2-羟甲基丙烯酸甲酯。

第一种溶剂是石油醚、正己烷或环己烷；反应液和第一种溶剂的体积比为1∶0.2-2.0。

第二种溶剂是甲苯、异丙醚或二甲苯；反应液和第二种溶剂的体积比为1∶0.1-2.0。

加入的盐是氯化钠、氯化钾、氯化钙或硫酸钠；反应液和盐的重量比为1∶0.1-0.4。

第三种溶剂是二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；反应液和第三种溶剂的体积比为1∶3-10。

本发明产品收率达75％，纯度99.5％以上，任何单一杂质小于0.2％。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

具体实施方式

实施例1：

2升三口烧瓶中加入30％甲醛水溶液400g和磷酰基乙酸三甲酯182g。配制50％碳酸钾水溶液300g(150克碳酸钾+150ml水)，冷至室温后，滴加入三口烧瓶中，温度控制在5-10℃，滴加1-1.5小时，滴完，自然升温至室温，搅拌1小时。反应液用100ml环己烷预萃，水相再用50ml甲苯预萃。水相加入氯化钠150g，再用氯仿萃取三次，分别为300ml、150ml、150ml三次。水相弃去，氯仿相合并，减压浓缩除溶剂，减压蒸出产品，得到99克产品，收率75％，纯度99.8％。

实施例2：

将实例1中的环己烷改成石油醚，其他不变，收率78％，产品纯度99.6％。

实施例3：

将实例1中的甲苯改成二甲苯，其他不变，收率79％，产品纯度99.6％。

实施例4：

将实例1中的氯仿改成二氯甲烷，其他不变，收率80％，产品纯度99.7％。

实施例5：

一种高纯度2-羟甲基丙烯酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

(1)将磷酰基乙酸三甲酯、甲醛在碳酸钾水溶液中进行反应；

(2)用第一种有机溶剂萃取；

(3)用第二种溶剂萃取；

(4)水相加盐饱和；

(5)加入第三种有机溶剂萃取产品，浓缩除去溶剂，减压蒸馏得到高纯度2-羟甲基丙烯酸甲酯。

第一种溶剂是石油醚(或正己烷或环己烷)；反应液和第一种溶剂的体积比为1∶0.2-2.0(例1∶0.2、1∶1、1∶2)。

第二种溶剂是甲苯(或异丙醚或二甲苯)；反应液和第二种溶剂的体积比为1∶0.1-2.0(例1∶0.1、1∶1、1∶2)。

加入的盐是氯化钠(或氯化钾或氯化钙或硫酸钠)；反应液和盐的重量比为1∶0.1-0.4(例1∶0.1、1∶0.3、1∶0.4)。

第三种溶剂是二氯甲烷(或氯仿或二氯乙烷)；反应液和第三种溶剂的体积比为1∶3-10(例1∶3、1∶6、1∶10)。

产品收率为75％以上，纯度99.5％以上，任何单一杂质小于0.2％。

产品分析方法(气相色谱法)：

仪器：Agilent 6890N

载气：N₂

分流比：30∶1

柱：HP-530m*0.32mm*0.25um

汽化温度：250℃

检测器温度：270℃

升温程序：初始温度50℃，保持2分钟，然后10℃/分钟升至250℃，保持5分钟结束。