[发明专利]一种简便且高收率阿贝卡星合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种有机合成方法，尤其涉及到一种简便且高收率的阿贝卡星合成方法。

【背景技术】

阿贝卡星(Arbekacin 1)是一种双重化学修饰的半合成氨基糖甙类抗生素，由日本明治制菓株式会社研制开发，并于1990年上市。该疗剂主要用于治疗由各种耐药菌引起的感染，尤其是可用于治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染，在临床上得到广泛的关注和使用。

阿贝卡星的合成是以3′；4′-双脱氧卡那霉素B即地贝卡星(Debekacin 2)为原料，地贝卡星本身已经是一个已上市的半合成抗生素产品；通过各种手段，选择性地在地贝卡星分子的C₁位氨基上引入S(-)-4-氨基-1-羟基丁酰基侧链即成阿贝卡星。其独特的药理活性就是通过分子结构上的侧链空间位阻对钝化霉的作用位点产生屏蔽而实现的。

3′；4′-双脱氧卡那霉素B分子共有5个氨基，要C1位氨基上引入侧链，必须先选择性地在其余氨基进行保护。同时，由于所接上的侧链，在酸，碱环境下易水解，所选用的保护基团又必须是易于解离去除的。这些是阿贝卡星合成的难点所在。

Tsutomo Tsuchiya等人Tetrahedron Lett.51：4951-4954，1979披露了一种阿贝卡星的合成方法。他们以苄氧羰酰酯类化合物作为保护试剂，在Zn²⁺的络合下，对3′，4′-双脱氧卡那霉素B(地贝卡星)选择性保护，得到3，2′，6′-三氨基甲酸苄酯-3′，4′-双脱氧卡那霉素B。利用C3″氨基相邻位存在2个羟基，对三氟乙酰化具有的特殊选择性，用三氟乙酸乙酯对C3″氨基进行保护。然后用制成的侧链活性酯与仅存的C1氨基缩合，再经氨解去除三氟乙酰化保护；氢解去除苄氧羰基保护；再经分离纯化得到阿贝卡星。

上述方法，是一个很成功的，全保护合成实例，不仅适用于阿贝卡星的合成，同样也适用于阿米卡星(Amikacin)。但是，仍有许多不足之处。

首先，该方法选用苄氧羰酰酯类化合物作为保护试剂，目的是为了其后可以用氢解去保护，这样可以避免其他氨基甲酸酯通常需要在较强酸性下(F₃CCOOH)水解去保护，而使已接上的侧链被水解。但实际上由于适用溶剂选择上的困难，氢解反应往往很难进行或氢解不彻底。同时氢解反应需要高压，贵金属催化剂；对设备、操作、及环境均有较高的要求。

其次，用三氟乙酰化对C3″氨基进行保护，具有很高的选择性。但在氨解去保护时，较高浓度的氨水往往会使已接上的侧链部分被氨解，从而影响产品得率。

再者，用制成的活性酯与保护物缩合，使得合成过程过于复杂。

【发明内容】

本发明针对上述技术中的不足之处而提供一种整个过程简单，易于控制且收得率高，适用于工业化生产的阿贝卡星合成方法。

本发明是通过如下方式实现：

以2-甲酰巯基苯并噻唑为保护试剂，对3′，4′-双脱氧卡那霉素B的C3，C2′，C6′位上的三个氨基进行甲酰化保护；利用其余游离的1位氨基与3″氨基活性差异，直接选择性地在1位氨基引入侧链；直接用氨基保护后的(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸作为对1位氨基的酰化试剂；用温和的酸水解去除甲酰基保护。

包括以下步骤：

(a)3，2′，6′-三甲酰氨基-3′，4′-双脱氧卡那霉素B的合成

将3′，4′-双脱氧卡那霉素B(地贝卡星)，用二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DME)等“非质子性极性溶剂”溶解，加入C1-5羧酸的二价过渡金属盐如乙酸锌、乙酸铜、乙酸镍、特戊酸锌等，控制pH 8-10之间，充分搅拌使之络合完全；按摩尔配比1∶3-4的量，投入2-甲酰巯基苯并噻唑，室温下反应3小时，薄层检测判断反应终点；

反应液用水稀释，滤液吸附在阳离子交换[NH₄⁺]型树脂柱中，大量水洗涤后用氨水洗脱，收集带有三保护物的组分，减压浓缩至干，得到3，2′，6′-三甲酰氨基-3′，4′-双脱氧卡那霉素B，为一浅黄色固体；

(b)(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸的合成

在碳酸钠的水-低级醇(C1-C5)溶液中，加入(S)-4-氨基-2-羟基丁酸(HABA)；缓缓滴入2-甲酰巯基苯并噻唑(摩尔配比1∶1-1.5)低级醇(C1-C5)溶液，室温下继续搅拌反应数小时，至薄层检查HABA斑点完全消失；