[发明专利]一种简便且高收率阿贝卡星合成方法

权利要求书

1.一种简便且高收率的阿贝卡星合成方法，其特征在于：

(1)以2-甲酰巯基苯并噻唑为保护试剂，对3′，4′-双脱氧卡那霉素B的C3，C2′，C6′位上的三个氨基进行甲酰化保护；

(2)利用其余游离的C1位氨基与C3″氨基活性差异，直接选择性地在1位氨基引入侧链；直接用氨基保护后的(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸作为对1位氨基的酰化试剂；

(3)用温和的酸水解去除甲酰基保护。

2.根据权利要求1所述的一种简便且高收率的阿贝卡星合成方法，包括以下步骤：

(a)3，2′，6′-三甲酰氨基-3′，4′-双脱氧卡那霉素B的合成

将3′，4′-双脱氧卡那霉素B(地贝卡星)，用二甲亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DME)等“非质子性极性溶剂”溶解，加入C1-5羧酸的二价过渡金属盐如乙酸锌、乙酸铜、乙酸镍、特戊酸锌等，控制pH 8-10之间，充分搅拌使之络合完全；按摩尔配比1∶3-4的量，投入2-甲酰巯基苯并噻唑，室温下反应3小时，薄层检测判断反应终点；

反应液用水稀释，滤液吸附在阳离子交换[NH₄⁺]型树脂柱中，大量水洗涤后用氨水洗脱，收集带有三保护物的组分，减压浓缩至干，得到3，2′，6′-三甲酰氨基-3′，4′-双脱氧卡那霉素B，为一浅黄色固体；

(b)(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸的合成

在碳酸钠的水-低级醇(C1-C5)溶液中，加入(S)-4-氨基-2-羟基丁酸(HABA)；缓缓滴入2-甲酰巯基苯并噻唑(摩尔配比1∶1-1.5)低级醇(C1-C5)溶液，室温下继续搅拌反应数小时，至薄层检查HABA斑点完全消失；

反应液浓缩蒸去有机醇；残液用乙酸乙酯洗涤；水相用6N HCl调节PH 2-3，再用乙酸乙酯多次抽提；减压浓缩，蒸去乙酸乙酯；残留物用四氢呋喃溶解，定容；以酚酞为指示剂，NaOH标准溶液标定，待用；

(c)阿贝卡星的合成

3，2′，6′-三甲酰氨基-3′，4′-双脱氧卡那霉素B用适量低级醇(C1-C5)溶解，加入1-羟基苯并三氮唑及少量三乙胺，室温下搅拌至完全溶解；再加入(S)-4-甲酰氨基-2-羟基丁酸的四氢呋喃溶液；冷却至0-20℃，最好是5-10℃；搅拌下缓缓滴加DCCI溶于适量低级醇(C1-C5)的溶液，同样温度下搅拌反应数小时，TCL检查至原料斑点完全消失；

反应液浓缩至干，加入少量水，及低级醇，室温搅拌溶解；在0--5℃下，缓慢加入0.5MHCl；然后逐渐升温至外浴温度15-20℃，搅拌反应2-4小时；用2N NaOH调节PH至6-7，加水稀释，滤去不溶物；

滤液用弱酸型大孔性离子交换树脂柱如；CD-180[NH4+]、Amberliter CG-50[NH4+]等吸附，水洗涤后用梯度氨水洗脱，收集带有阿贝的流分，浓缩至干，得到阿贝卡星游离碱，为一白色固体。