[发明专利]一种法舒地尔与贝前列素复方制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药学领域，涉及一种法舒地尔与贝前列素复方制剂及其制备方法和用途，用于肺动脉高压的治疗。

背景技术

法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪，Fasudil]是一种Rho激酶抑制剂。其分子量为327.83，分子式为C₁₄H₁₇N₃₀2S·HCl，结构式：

研究证实，Rho激酶通路是导致肺动脉高压患者肺动脉收缩和肺血管重构的重要致病途径之一。对于肺动脉高压，法舒地尔能降低Rho激酶活性，抑制肺动脉血管平滑肌收缩，使肺动脉血管扩张，降低肺动脉阻力，降低肺动脉压。

贝前列素是前列环素(PG12)的衍生物，和前列环素比较，其化学性质稳定好，活性增强，能被制备成口服制剂。贝前列素的作用机制和前列环素一样，通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶、使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，从而产生抗血小板和扩张血管的作用。目前作为口服制剂上市的有贝前列素钠片，其规格为20ug/片。

肺动脉高压是一种极度恶性可危及生命的血管疾病，按发病原因分为原发性和继发性两类。凡是能引起肺静脉压、肺血流量、肺血管阻力增高的因素都可以导致肺动脉高压。医学上根据静脉PAPm将肺动脉高压分为轻度(26～35mmHg)；中度(36～45mmHg)；重度(＞45mmHg)。

肺动脉高压主要累及肺动脉和右心。表现为右心室肥厚，右心房扩张；肺动脉主干扩张，周围肺小动脉稀疏；肺小动脉内皮细胞、平滑肌细胞增生肥大，血管内膜纤维化增厚，中膜肥厚，管腔狭窄，闭塞，扭曲变形，呈丛状改变；肺小静脉也可以出现内膜纤维增生和管腔阻塞。

肺动脉高压尚无特效治疗方法，目前治疗肺动脉高压的途径主要有前列环素途径、内皮素途径以及一氧化氮途径。通过促进血管舒张，抑制细胞增殖和诱导肺动脉壁内的细胞凋亡达到治疗目的。

经查阅，公开号为CN1307476A的中国专利文献提到了一种法舒地尔盐酸盐缓释口服制剂的制备；公开号为CN1813762A的中国专利文献提到了一种盐酸法舒地尔口服制剂的制备；公开号为CN101092413A的中国专利文献提到了法舒地尔的硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐的水合物用于治疗和预防心脑血管疾病的用途；公开号为CN1235896C的中国专利文献提到了制备贝前列素及其盐的制法；公开号为CN10187969的中国专利文献提到一种贝前列素或其药学上可接受的盐，以及西洛他唑或其药学上可接受的盐，二者的重量比为：0.5-2∶750-3000，组成的复方制剂及其制备方法，用于治疗血管相关疾病。专利和科技文献检索均未见法舒地尔与贝前列素的联合应用治疗肺动脉高压的报道。

肺动脉高压常见于青少年患者，是一种极其恶劣的疾病，现在治疗起来复杂而且效果不太理想。

本发明则重在提供一种法舒地尔和贝前列素组合制成新的口服复方制剂，协同治疗血管疾病，尤其是肺动脉高压。在治疗肺动脉高压上，两种协同使用比单独使用效果更明显。

发明内容

本发明的目的在于提供一种法舒地尔与贝前列素组成的复方制剂，用于治疗血管疾病，尤其是肺动脉高压。本发明为口服制剂，方便患者服用。

本发明所涉及的复方制剂，包括法舒地尔、贝前列素及选自药学上可以接受的辅料，如崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、缓控释制剂中用于控制活性成分释放速度的骨架材料等，依据不同剂型选取合适的载体。

本发明的复方制剂，其中法舒地尔可以是其盐酸盐，也可以是其其他形式的药学上可接受的盐，优选法舒地尔。

本发明的复方制剂，其中贝前列素可以是其钠盐，也可以是其其他形式的药学上可接受的盐，优选贝前列素。

本发明的复方制剂，其中法舒地尔和贝前列素两种活性成分的重量比为2000～8000∶0.5～2(W/W)，优选为4000∶1(W/W)。

本发明的复方制剂为口服制剂，优选剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂。其中的片剂、胶囊剂、颗粒剂可以是普通制剂，也可以是使用了特殊技术的缓控释制剂。

本发明的复方制剂，其中所用崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸。

本发明的复方制剂，其中所用粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠。

本发明的复方制剂，其中所用赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉。