[发明专利]一种二肽衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肽化合物的制备方法，具体涉及一种二肽衍生物的制备方法。

背景技术

现有技术中，利用二肽作为自主装基元，可以构筑一系列肽基纳米结构，由此组装的肽纳米结构材料在应用方面展示出其独特的优势。如在生物医药领域用于组织工程，药物运输，生物成像和生物传感等。也可以作为模板材料用于各种功能性纳米结构的制备。肽分子自主装可以在分子水平上进行设计和功能化，从而控制组装的形状和结构，这有利于人们理解生物体内一些结构的形成和调控现象。另外，为了赋予纳米结构生物材料一些新的特性，还可以发展一些新的构建策略，制备有机-无机复合材料。

中国专利申请（申请号为200580021245.1）公开了一种二肽或二肽衍生物的制备方法，使用活性蛋白质，它能够使一种以上的氨基酸或氨基酸衍生物生成二肽或二肽衍生物，或者使用具有生产该蛋白质的能力的细胞培养物或者该培养物的处理物作为酶源，使该酶源、一种以上的氨基酸或者氨基酸衍生物、ATP在水性介质中生成、积累二肽或者二肽衍生物。其不足之处是要确认本发明中使用的蛋白质是具有二肽或者二肽衍生物合成活性的蛋白质，还要通过HPLC等方法分析二肽或二肽衍生物是否在该水性介质中生成并蓄积。中国专利申请（申请号为90102265.9）公开了具有酶抑制作用的二肽衍生物，用苄氧羰基和N-叔丁基羰基（BOC）保护基团对氨基酸中氨基进行保护，脱保护后再接上其它基团，合成具有酶抑制作用的二肽衍生物。其不足之处是步骤复杂，产率低。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种二肽衍生物的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种二肽衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1) 按照现有技术对C12～C18的饱和直链羧酸进行酰氯化，制备得到酰氯化产物R-COCl，其中，R为C11～C17的饱和直链烷基；

(2) 将步骤(1)所得酰氯化产物R-COCl与氨基酸反应生成肽键，得到中间产物A，所述中间产物A的结构式通式为：

，式中，R₁为氨基酸侧链；

(3) 将氨基酸溶解在甲醇中，在冰盐浴条件下缓慢加入SOCl₂，制备氨基酸盐酸盐，所述氨基酸盐酸盐的通式为：

；式中，R₂为氨基酸侧链；

步骤(2)和(3)中所述氨基酸分别独立选自：L-缬氨酸、D-缬氨酸、L-丙氨酸、D-丙氨酸、L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-异亮氨酸、D-异亮氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、L-亮氨酸或D-亮氨酸；

(4) 以步骤(2)所得中间产物A和步骤(3)所得氨基酸盐酸盐为反应物，使中间产物A的羧基与氨基酸的盐酸盐的氨基反应生成肽键，得到中间产物B，所述中间产物B的结构式通式为：

；

(5) 加入氢氧化钠，在强碱条件下，水解中间产物B，脱去所述中间产物B的甲氧基，然后调节pH至2～3，得到二肽衍生物，所述二肽衍生物的结构式为：。

上述技术方案中，步骤(3)中所述冰盐浴条件的目的在于控制反应温度为-10～0℃。

上述技术方案中，步骤(5)中加入的氢氧化钠的摩尔量为中间产物B的2～8倍，所述强碱条件为pH>14的条件。

进一步的技术方案中，将二肽衍生物制备成钠盐，二肽衍生物钠盐的结构为：烷基羧酸链—氨基酸基团—氨基酸基团—COONa，其结构式通式为：；制得的钠盐性质稳定，易于保存。

上述技术方案中，步骤(1)所述酰氯化的过程为：向羧酸中缓慢加入过量的SOCl₂，加热至50～70℃，搅拌反应2～4小时，然后回流2～4小时，常压蒸馏除去过量的SOCl₂，减压蒸馏得到酰氯化产物

上述技术方案中，步骤(2)具体为：以氨基酸的物质的量为1标准份，将1份氨基酸和0.9～1.1份氢氧化钠溶解在水和丙酮的混合溶剂中，其中水和丙酮的体积比为1∶2；在冰浴条件下分别加入0.9～1.1份步骤(1)所得酰氯化产物和0.9～1.1份氢氧化钠，室温搅拌至少1小时，然后调节pH至3.0以下，用氯仿萃取有机层后进行水洗，去除未反应的氨基酸，然后干燥有机层，过滤，旋转蒸发得到白色固体，再用甲苯进行重结晶，得到得到中间产物A。