[发明专利]吉非替尼中间体及吉非替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学合成药物的工艺，特别涉及一种抗肿瘤药物吉非替尼(gefitinib)的合成新工艺。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib，ZD1839，商品名：Iressa)化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，它可竞争细胞表面的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化区域上Mg-ATP结合位点，属于EGFR-TK抑制剂(EGFR-TKI)并通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼是近年开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物，它的上市为临床实体瘤治疗提供了一种全新的方法。肺癌是全世界第一号癌症杀手，每年由于肺癌导致的死亡人数超过乳腺癌、前列腺癌和肠癌的总和。2004年世界卫生组织发表的GLOBOCAN癌症报告的最新调查数据显示：在肺癌中，非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌病例的80％。在中国，每年约有317,000人被确诊患上非小细胞肺癌；约有272,000人死于此疾病。吉非替尼不仅对晚期非小细胞肺癌有效，可以改善疾病相关的症状，而且对其他实体瘤也具有抗肿瘤活性，包括前列腺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、肠癌等，还可以提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。目前，对其他肿瘤的疗效的Ⅱ期/Ⅲ期临床研究还在进行当中。

吉非替尼是由英国Astra-Zeneca公司开发的抗肿瘤药物，此药目前已被FDA批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者经化疗后继续恶化的单用疗法，文献报道的吉非替尼的合成路线主要有：

路线一：来源于(WO9633980)

路线二：来源于WO2005070909

路线三：来源于WO20050709

路线四：来源于CN1300118

四条路线起始原料各不相同不但反应步骤冗长，而且都是先得到含喹啉环的中间体再经过氯代后合成吉非替尼，反应中用到了三氯氧磷或氯化亚砜，此类溶剂对环境污染严重，并已列为国家禁用产品。

发明人进行了N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺即吉非替尼的化学合成方法的探索，提供了一种成本低，反应条件温和，操作简便易行，产品质量好，适宜于大规模工业化生产的方法。

发明内容

因此，本发明的目的是提供了多种制备吉非替尼的中间体化合物；

本发明的另一发明目的是提供了两种制备吉非替尼的方法；

本发明的另一发明目的是提供了多种化合物用于制备吉非替尼的用途；

本发明的目的是通过下列方法实现的：

本发明的目的开辟了一条全新的合成方法，而且起始原料便宜易得，适合工业化生产吉非替尼。

本发明采用了廉价的3-羟基-4甲氧基苯腈作为起始原料，经过取代反应，得到中间体III

其中，X独立地选自F、Cl、Br或I，优选Cl。

在上述反应中使用的缚酸剂为碳酸钾或其他碱性试剂，缚酸剂用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选3当量。

中间体III经过硝化反应，得到中间体IV，

在该反应中使用的催化剂为浓硫酸，催化剂用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选3当量。使用的硝化的试剂用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选2当量。

中间体IV经过还原反应，得到中间体V，

在该反应中使用的还原剂用量为反应物的1-5当量(摩尔)，优选3当量。反应溶剂为水。

中间体V经过偶合反应，得到中间体VI，其中R₁，R₂各自独立地选自甲基、乙基或丙基，优选甲基，

在该反应中，反应溶剂用量为5-50当量(摩尔)优选10当量(摩尔)，反应温度为80℃-160℃，优选80-120℃，更优选120℃。

中间体VI经过取代反应，得到中间体VII，其中R₁，R₂各自独立地选自甲基、乙基或丙基，优选甲基，

在该反应中缚酸剂用量为反应物用量的1-5当量，优选5当量，缚酸剂优选三乙胺或其他碱性试剂。

中间体VII经过关环反应得到吉非替尼

该反应使用的溶剂用量是反应物的5-15当量，优选10当量(摩尔)，溶剂为甲苯，冰醋酸或N，N二甲基甲酰胺，优选冰醋酸，反应温度为80℃-140℃，优选100℃。