[发明专利]一种(R,S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及到一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(商业名称为奥拉西坦，以下同)的制备方法。

背景技术

奥拉西是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，就是由两种异构体(s)-奥拉两坦(s)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦(oxiracetam)组成的消旋体。

专利W02005/115978中的(s)-奥拉西坦的制备方法，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦，但由于(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯成本较高，这样直接影响了奥拉西坦的成本。使(s)-奥拉西坦难以大众化推广。

另外，专利W02005/115978中的(s)-奥拉西坦的制备方法中，反应可以在温度为0～100条件下进行，但是在这样一个宽的温度范围内，反应的效率相差值很大，它尚不能给出一个产品收率最高的反应温度范围。

此外，在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，污染大且不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化生产。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种收率高的制备高纯度(R，S)-奥拉西坦的方法。

本发明的目的是这样实现的：一种(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于：上述碱性条件下反应是通过在上述反应过程中分次或一次性加入无机碱以控制上述反应保持碱性条件。

为了进一步提高(R，S)-奥拉西坦的收率，上述反应是在升温至回流的条件或回流一定时间后密闭升温至90℃下进行的。

为了便于适宜工业化生产，对粗产品的纯化处理是将粗产品重结晶得到HPLC纯度为99.3％以上的合格粗品后再溶解通过离子交换树脂除盐得到目标产品奥拉西坦。

本发明中，上述(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗产品是由上述(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到的；为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，上述极性溶剂优选为醇类化合物。

上述(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为市售商品，它的结构式为：

其中X代表卤原子Br或CI，R代表1～3个碳原子的烷基。

上述反应中的甘氨酰胺优选为甘氨酰盐酸盐；本发明之所以优选为甘氨酰盐酸盐是由于甘氨酰盐酸盐在常温下化学性质比较稳定，这样可以确保反应质量。

上述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇中的任意一种或多种。

上述无机碱可以选择碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸钾。

上述的原料(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1.0∶0.8～1.2；(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与极性溶剂的用量比为1摩尔∶600-1500毫升。

上述粗产品的纯化处理是采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一种或其中的任意几种混合进行重结晶。得到合格粗品后再用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过弱碱性阴离子交换树脂收集的溶液，然后将收集的溶液浓缩后得奥拉两坦产品。

上述所述强酸性阳离子交换树脂为001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；所述弱碱性阴离子交换树脂为：SD-300型苯乙烯系弱碱性阴离子交换树脂。上述树脂具有交换容量高、交换速度快，机械强度好等特点，而且能重复使用30次以上，特别适合本反应使用。

上述强酸性阳离子交换树脂使用2-3倍体积的5％的盐酸溶液再生，用水洗至中性。

上述弱碱性阴离子交换树脂使用2-3倍体积的5％的氢氧化钠溶液再生，用水洗至中性。

上述重结晶处理，即采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一种或其中的任意几种混合进行重结晶。

上述(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它具体包含以下步骤：

(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分或全部无机碱加入醇类化合物溶剂中，搅拌下升温至回流，使甘氨酰胺盐酸盐充分游离，确保反应充分、完全；

(b)如果无机碱是一次性加入，则(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯也一次性加入，如果无机碱是分批加入则(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯逐步滴入，在滴加的过程中，再分批加入其余的无机碱，以满足反应条件为碱性；