[发明专利]一种(R,S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

权利要求书

1.一种(R，R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷已酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于：所述碱性条件下反应是通过在所述反应过程为分次或一次性加入无机碱以控制所述反应始终保持碱性条件。

2.如权利要求1所述的-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特殊在于：所述反应是在升温至回流的条件或先回流后密闭升至90℃下进行的。

3.如权利要求1所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述粗产品的纯化处理是采用重结晶和离子交换树脂来实现的。

4.如权利要求1、2或3所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于：所述(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗产品是由所述(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到的；所述极性溶剂为醇类化合物。

5.如权利要求4所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯，它的结构是为：

其中x代表卤原子Br或Cl，R代表1～3个碳原子的烷基；

所述甘氨酰胺盐酸盐；

所述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的任意一种或多种；

所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或碳酸钾。

6.如权利要求5所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中原料(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1.0∶0.8～1.2；(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与极性溶剂的用量比为1摩尔：600～1500毫升。

7.如权利要求3所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述粗产品的纯化处理是将粗产品进行重结晶处理后用水溶解后通过酸性阳离子交换树脂并收集，再通过碱性阴离子交换树脂，收集的溶液浓缩后得奥拉西坦产品。

8.如权利要求7所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述强酸性阳离子交换树脂为001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；所述弱碱性阴离子交换树脂为：SD-300型苯乙烯系弱碱性阴离子交换树脂。

9.如权利要求3、7或8所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其中所述重结晶处理，即采用甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水、丙酮其中的一种或其中的任意几种混合进行重结晶。

10.如权利要求6所述的(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包含以下步骤：

(a)将甘氨酰胺盐酸盐和部分或全部无机碱加入醇类化合物溶剂中，无机碱的用量与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比范围为1-1.2，搅拌下升温至回流；

(b)(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯可逐步滴加，亦可一次性加入；

(c)加完(R，S)-4-卤-3-羟基丁酸酯后继续回流反应，反应完成后过滤浓缩得(R，S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品。

(d)将粗品用醇类、水其中的一种或其中的几种进行纯化，然后将合格的粗产品的水溶液通过酸性阳离子交换树脂后并收集，再通过碱性阴离子交换树脂中并收集所得溶液；

(e)将上述溶液浓缩后所得精制品奥拉西坦。