[发明专利]一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法，属制药工业领域。

背景技术

西酞普兰是一种已经上市多年的抗抑郁药，属于选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂。是一种消旋二环酞酸衍生物具有以下化学结构式(I)：

西酞普兰的英文名Citalopram，其化学名为：1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(4氟苯基)-5-氰基-1，3-二氢异苯并呋喃，1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1.3-dihydro-5-isobenzofu rancarbonitrile。现在已经知道西酞普兰的右旋体艾司西酞普兰其化学结构(II)具备以下明显优势：用药量小，患者耐受性好；不良反应小，不影响心脏传导系统和血压。

西酞普兰和艾司西酞普兰的合成文献报道很多，其中和关键中间体5-取代-1-(4-氟苯基)-1.3-二氢异苯并呋喃衍生物(化学结构III)相关的文献为WO2004/16602，(2004)；WO2004/20425，(2004)；WO2005/66185(2005)；Bigler，A.J.et al.，European Journal of Medicinal Chemistry；vol.12；(1977)；p.289-295Jin，Chunyang；Boldt，Karl G.Rehder，Kenneth S.；Brine，George A.；Synthetic Communications；vol.37；nb.6；(2007)；p.901-908。

目前文献报道的5-取代-1-(4-氟苯基)-1.3-二氢异苯并呋喃衍生物的合成路线，所有的路线均使用了格式反应，此类反应反应条件苛刻、后处理复杂、收率偏低。因此开发一条在温和条件下，高效合成此关键中间体是非常重要和迫切的。

发明内容

本发明目的在于提供一种简便、高效的制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体(即5-取代-1-(4-氟苯基)-1.3-二氢异苯并呋喃衍生物)的方法。

本发明所述制备方法包括如下步骤：以取代邻苯二甲酸酐为起始原料，经由傅克反应、酸催化成酯、还原、关环4步反应制得该中间体(如IV)。

所述取代邻苯二甲酸酐优选卤代邻苯二甲酸酐。卤元素可以是氯、溴、碘等。

上述四步反应可按如下步骤进行：

(a)傅克反应：以卤代邻苯二甲酸酐为起始原料，在三氯化铝、氯化锌等路易斯酸 催化下和氟苯在40-80摄氏度下反应生成5-卤代-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸。其中卤代邻苯二甲酸酐与氟苯的摩尔配比在1∶10～1∶30之间。温度优选60摄氏度。

(b)酸催化成酯：5-卤代-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸在硫酸、盐酸等无机酸催化下，和甲醇、乙醇等醇发生酯化反应生成5-卤代-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸酯。

(c)还原反应：5-卤代-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸酯用硼氢化钠还原生成2-羟甲基-4-溴-4′-氟二苯甲醇，5-卤代-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸酯与硼氢化钠的摩尔配比在1∶1～1∶3之间。所用溶剂可以为甲醇、乙醇等醇类化合物或者四氢呋喃、1.4-二氧六环和水三者任意比例的混合溶剂。

(d)关环反应：2-羟甲基-4-溴-4′-氟二苯甲醇脱水环合得到目标物5-取代-1-(4-氟苯基)-1.3-二氢异苯并呋喃。采用无机酸或者有机酸为催化剂，无机酸如磷酸、硫酸、盐酸等，有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等，甲苯作为溶剂。

本发明技术发案优选方法为：

(a)合成5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸

在反应瓶中加入1mol的4-溴邻苯二甲酸酐，10～30mol氟苯。在机械搅拌下加入2～3mol无水三氯化铝，然后搅拌升温40～80摄氏度，在该温度下反应2.5～3.5小时，当反应结束后降温至室温，加入0.8～1.2升水搅拌30分钟，分出有机层。向有机相中加入100ml 36％浓盐酸，蒸馏回收没有反应完的氟苯，残余物降温至10摄氏度，有黄色固体物析出，过滤、水洗、在65-70摄氏度下干燥得黄色固体物5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸。

(b)合成5-溴-2-(4-氟苯甲酰基)苯甲酸乙酯