[发明专利]一种2,3,5-三甲基氢醌二酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体，具体地说是一种2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法。

背景技术

2，3，5-三甲基氢醌二酯及其水解产物2，3，5-三甲基氢醌是有益的药物中间体。更具体的说，它们是维生素E的主要原料之一。

2，3，5-三甲基氢醌二酯可通过酮代异佛尔酮在催化剂的存在下与酰化剂反应制得。过去有学者提出了用于该反应的一些催化剂，例如：无机酸类的浓硫酸、有机酸类的对甲苯磺酸、强酸性离子交换树脂、以及路易斯酸等，见DE2149159、EP-0916642A和EP-1028103A。其他方法基本上和上述操作具有相同的过程，即由酮代异佛尔酮与酸酐在质子酸的存在下反应得到三甲基氢醌二酯。

酮代异佛尔酮   2，3，5-三甲基氢醌二酯

各国专家对酮代异佛尔酮的制备也进行了大量研究：

在US4046813中描述了一种在有机碱吡啶存在下，使用铅、钒、铬、铁等的乙酰丙酮络合物为催化剂，催化氧化β-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮的方法，该方法虽然具有约100％的转化率，但反应同时会使得β-异佛尔酮向α-异佛尔酮异构化，且反应中容易形成高聚物，收率不理想。

在US6297404和US6300521中，描述了一种在DMF或DMA以及三丙胺存在下，使用西佛碱及乙酸锂或乙酸铵的催化系统催化氧化β-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮的方法，该方法一个最大的缺点是反应容易产生3，5，5-三甲基-环己-2-烯-4-羟基-1-酮、2，2，6-三甲基环己烷-1，4-二酮等副产物，由于这些副产物理化学性质与酮代异佛尔酮相似，与之难以分离。

在US4898985中，描述了一种在三乙胺和乙二醇二甲醚存在下，使用铁、钴、铜、锰的卟啉或酞菁络合物为催化剂，催化氧化β-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮 的方法，该方法虽然具有较高的收率，但卟啉类的过渡金属催化剂价格昂贵，且在反应中循环套用次数少。此外，乙二醇二甲醚组合三乙胺形成的碱性环境在氧化操作上非常危险，因为该混合物的燃点很低，所以尽管该方法收率可以接受，但出于安全原因，工业实施仍有相当难度。

从上述专利文献总结情况看，目前主流方法均是采用各种催化剂催化氧化β-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮，但是β-异佛尔酮本身的制备也存在较大的困难。

US4845303报道了用过渡金属的乙酰丙酮化合物作异构化反应催化剂的方法。从α-异佛尔酮制备β-异佛尔酮，但存在时空产率低，而且副产物大量积累，而且由于催化剂溶于β-异佛尔酮，所以在蒸馏过程中形成的脚料很难从均相催化剂体系中分离出来。

US6265617B1和CN1235954A等报道了用碱金属或碱土金属化合物为催化剂，合成β-异佛尔酮的方法。所使用的催化剂主要为：氢氧化钠、碳酸钠等。由于催化剂为碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，此类强碱或强碱盐物质对反应设备的腐蚀很强，同时在反应过程中产生的脚料较多，而且催化剂易中毒，不易再生循环使用，所形成的副产物对环境污染也比较严重，所以该方法具有明显的不足之处。

α-异佛尔酮   β-异佛尔酮

在Synthesis 2001.No.547-549中，Baiker等报道了一种以α-异佛尔酮氧化直接得到酮代异佛尔酮的方法，其用PMA杂多酸催化剂以及碱性助催化剂，在DMSO溶剂中用氧气氧化α-异佛尔酮直接得到酮代异佛尔酮，但报道收率仅67.7％，存在收率低的弊端。

在Tetrahedron Letters.Vol.38.No.32.5659-5662.1997中，YasutakaIshii报道了用NPMoV/C催化剂直接从α-异佛尔酮氧化得到酮代异佛尔酮的方法，但其中产生大量的醛副产物，报道最高收率仅15％左右。

Jun-Long Zhang和Chi-Ming Che在Chem Eur J.2005，11，3899-3914中介绍了使用钌西佛碱络合物作为催化剂，以氮氧自由基过氧化物为氧源，催化氧化 α-异佛尔酮制备酮代异佛尔酮。转化率75％，收率达到99％。但美中不足的是氮氧自由基过氧化物价格过于昂贵，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种通过使用异佛尔酮、杂多酸类催化剂以及在酸酐和空气存在的条件下来制备2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，以简便操作，减少环境污染，降低生产成本，易于实现工业化生产。

为此，本发明采用的技术方案为：一种2，3，5-三甲基氢醌二酯的合成方法，其步骤如下：