[发明专利]苯并咪唑羰基吡啶氨基丙酸乙酯半水合物及其用途

说明书

本申请是中国发明申请(申请号：200480024952.1，申请日：2004年8月24日；发明名称：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为药物的用途)的分案申请。

技术领域

本发明涉及呈3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐半水合物晶体及其作为药物组合物的用途。

背景技术

本发明主题是式A化合物的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐及其作为医药组合物的用途，

式A为：

从WO 98/37075中已知式A化合物的碱，其中公开了具有抑制凝血酶的效应及延长凝血酶作用时间的化合物，其名称为1-甲基-2-[N-[4-(N-n-己氧基羰基-脒基)苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧基羰基乙基)-酰胺。式I化合物是下式(B)化合物的复合前药(Doppel-Prodrug)，

即，式A化合物(BIBR 1048 MS)首先在体内转化为实际有效的化合物(即式B化合物)。化学式A化合物的主要适应症范围是术后预防深静脉血栓形成及防止中风。

现有技术中所公开的双取代的双环杂环的上述药理学的有利特性是这些化合物作为药物有效用途的主要先决条件。然而，活性物质也必须满足其他要求以使其能够作为药物使用。这些参数在较大程度上是与该活性物质的物理化学特性相关联。

不受此处所列实例的限制，这些参数是在不同周围条件下起始物质活性的稳定性、该医药调配物制备过程中的稳定性及该医药制剂的最终组成的稳定性。因此，用于制备医药组合物的药物活性物质应该具有高稳定性，即使在不同环境条件下高稳定性也应该得到保障。这种情形对于防止使用其中除自身活性物质外还含有其(例如)分解产物的医药组合物而言是绝对必需的。在这种状况下，医药调配物中所发现的活性物质含量可能少于所指定的含量。

由于吸取水份导致重量增加，因此水分的吸收减少了药物活性物质的含量。具有易于吸收水分的医药组合物在储存时必须避免湿气，例如，通过添加合适的干燥剂或通过将药物储存在防止湿气的环境中。此外，若药物物质暴露于环境中而没有以任何方式防止湿气，则在制造期间湿气的吸取可减少药物活性物质的含量。因此，优选的药物活性物质应只具有轻微量的吸湿性。

由于活性物质的结晶变体形态对于制剂的可再生的活性物质含量较为重要，因此需要尽可能阐明以结晶形态存在的活性物质的多晶现象。若存在活性物质的不同多晶型变体形态，则必须确保该物质的结晶变体形态在随后的医药制备中不会改变。否则，这对于药物的可再生效能具有有害影响。由于这种背景，活性物质优选仅具有轻微的多晶型。

在卓越情况下根据调配物的选择或制造方法的选择尤其重要的另一标准是活性物质的可溶性。例如，若制备药物溶液(例如用于输注)，则活性物质在生理上可接受的溶剂中必需是充分的可溶性。对于经口服用的药物而言，活性物质的充分可溶性也是非常重要的。

本发明的主要任务是提供一种医药活性物质，其不仅具有高的药理学效率的特征且亦尽可能满足上述物理化学的要求。

发明概述

本发明第一方面涉及一种呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸盐，其特征为：熔点T_m.p..＝180±3℃(形态I)，其中该熔点是以DSC测定；以最大峰值评估；加热速率：10℃/分。

本发明第二方面涉及一种呈晶形的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐，其特征为：熔点T_m.p..＝190±3℃(形态II)，其中该熔点是以DSC测定；以最大峰值评估；加热速率：10℃/分。