[发明专利]4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，提供了4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物及其制备方法。

背景技术

3-羟基-3-甲基戊二酥辅酶A(HMG-CoA)还原酶在生物体内的胆固醇的合成中扮演着极为重要的角色。辅酶A(HMG-CoA)经HMG--CoA还原酶催化转化成羟甲戊酸盐(MVA)是肝内胆固醉合成的限速步骤，3,5-二羟基羧酸化合物可以抑制HMG-CoA还原酶的活性，而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，达到防治高血脂病的目的。目前已上市的3,5-二羟基羧酸化合物有很好的抑制活性，其中代表性的氟伐他汀的IC50值为2.8×10^-8mol/L，阿伐他汀的IC50值为9×10^-9mol/L。

但从电子等排体的角度来看，F原子与H原子互为电子等排体，由于F原子与H原子体积相差不大，且F原子的电负性很大，因而F的强吸电子性和C-F键的稳定性，以及F原子的引入亲脂性的增加，可以很大程度的改变有机分子的物理和化学性质，尤其是氟在药物方面的引入，对药效产生了较大的影响，因而对3,5-二羟基羧酸化合物的4位进行含氟结构修饰，以期获得一种新的对HMG-CoA还原酶具有较好的抑制活性的化合物。

发明内容

本发明的目的提供一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物。

本发明的目的之二在于提供一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备方法。

位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的结构式如下所示：

其中R₁为脂肪族链状烷基、环（单环、螺环、桥环等）烷基、芳香基团（包括单环、杂环，稠环等）；

所述的脂肪族链状烷基为甲基、乙基或正丁基等；

环（单环、螺环、桥环等）烷基为环己基或环戊基等；

芳香基团为苯基或2-吡啶基等；

其中R₂为烷基、氢原子或碱金属、碱土金属阳离子；

所述的烷基为甲基、乙基或叔丁基等；

所述的碱金属钠或钾等；优选为Na;

碱土金属阳离子为锂或钙等；

其中R₃=R₄=F、R₃=H,R₄=F。

一种4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物的制备方法，其制备过程反应示意图见图2，其具体制备步骤如下：

（1）、通过运用了含氟砌块法，即通过3位取代的丙烯醛1和溴二氟（或单氟）乙酸乙酯2在锌粉的作用下Reformatsky反应得到β-羟基乙酯3；所用原料的摩尔比即3位取代的丙烯醛：溴二氟（或单氟）乙酸乙酯：锌粉=1:1.2:1.3；

其中所述的3位取代的丙烯醛，结构式如下图所示：

其中R₁为脂肪族链状烷基、环烷基或芳香基团；

（2）、步骤（1）所得的β-羟基乙酯3再在二异丙胺、丁基锂的作用下与乙酸某酯作用得到化合物4，即(E)-7- R₁ -5-羟基-3-氧代-4,4-二氟-庚-6-烯酸某酯；

所述的乙酸某酯为乙酸叔丁酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯；优选为乙酸叔丁酯；

所用原料的摩尔比，即β-羟基乙酯：乙酸某酯：二异丙胺：丁基锂=1:3:3:3；

所述的化合物4的结构如下：

（3）、步骤（3）所得的化合物4经硼氢化钠还原得到化合物5，即(E)-7- R₁-3,5-二羟基-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯;

所用化合物4及硼氢化钠的摩尔比，即化合物4：硼氢化钠=1:3；

（4）、步骤（4）所得的化合物5再经双羟基保护得到化合物6，即(E)-7-- R₁-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,4-二氟-6-庚烯酸某酯；

所用化合物5及2,2-二甲氧基丙烷的摩尔比，即化合物5：2,2-二甲氧基丙烷：对甲苯磺酸=1:1.5：0.07；

其中所述的化合物6的结构如下：

（5）、步骤（5）所得的化合物6再经盐酸，氢氧化钠作用即得4位氟取代的3,5-二羟基羧酸化合物；

所用化合物6、盐酸及氢氧化钠的摩尔比，即化合物6：盐酸：氢氧化钠=1:1.1:1.1。