[发明专利]一种制备氨氯地平的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氨氯地平的制备方法。

背景技术

钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers)也称为钙拮抗剂(Calcium Antagonists)，主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物，在治疗疾病如心绞痛、高血压有很好的疗效。

氨氯地平是一种长效钙通道阻滞剂，其结构式如式I所示：

氨氯地平在体内显示良好的生物利用度和较长的半衰期，与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长，对血管平滑肌的选择性作用大，对高血压等心脏疾病表现出很好的药理反应。氨氯地平是目前用于治疗高血压的首选药物，其销售额居世界心血管类药物的首位。因此，开发产率高、生产成本低并且适用于工业化生产的工艺路线将在激烈的市场竞争中处于极其有利的竞争优势。

目前氨氯地平的合成方法，如专利申请CN200610116589.7，美国专利申请US4,572,909，US6,492,523，和US6,046,337等报道的方法，产率非常不理想，且都采用氨基被保护的中间体，由氨基保护基引入的杂质经常残留在最终产品中难以彻底除去。

药物中存在的杂质多无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害。因此，为了保证药物的有效和安全，严格控制生产工艺中带入的杂质是合成药物的一重大任务，欧洲药品标准明确规定杂质总含量不可以高于0.3％。目前生产氨氯地平的方法在形成二氢吡啶环之后需要除去氨基保护基得到氨氯地平自由碱，除去氨基保护基常使用肼或羟胺或甲胺在反应过程形成杂质A和杂质B，其结构式如下；

杂质A        杂质B

上述方法制备的氨氯地平中杂质A和杂质B很难除去，降低了药物的稳定性和质量，因此需要开发纯度更高的氨氯地平的制备方法。

发明内容

针对现有技术中合成氨氯地平的方法中引入不易除去的杂质的问题，本发明提供一种制备氨氯地平的方法，由已知的原料经一步反应得到氨氯地平，免去了对中间体进行氨基保护及去氨基保护的步骤，控制了生产工艺中带入的药物杂质，制备的氨氯地平纯度高。

为了达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

由式(II)所示化合物与氨基乙醇在碱存在条件下发生亲核取代反应得到氨氯地平，

其中，X为离去集团，优选为-OSO₂CH₃，-OSO₂Ph，-OSO₂Ph-Me或Br或Cl或I。

其反应式如下：

采用如结构式(II)所示的化合物作为原料，与式(III)所示氨基乙醇反应得到几乎与原料(II)等当量的氨氯地平。

其中结构式(II)中X为离去基团，所述离去基团可以是任何药学上可接受的离去基团如-OSO₂CH₃，-OSO₂Ph，-OSO₂Ph-Me或卤素(如Cl，Br或I)，在一些实施例中X为Br，在另一些实施例中，X为Cl；在某些实施例中，X为I。

在某些实施例中，该反应可以在不同惰性溶剂中在不同温度下进行。

在一些实施例中，所述的碱是强碱、弱碱或其组合。在另一些实施例中，所述的碱是钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙或相似活性的碱或其组合。在某些实施例中，所述的碱是叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠或相似活性碱或其组合。在一些实施例中，所述的碱是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。在某些实施例中，所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或相似活性的碱或其组合。在一些实施例中，所述的碱是钠、钾、氢化钾、氢化钠、氢化锂、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、异丙醇钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或碳酸氢钾或其组合。

在某些实施例中，所述的惰性溶剂是非质子溶剂、弱亲核性的醇溶剂或其组合。

在一些实施例中，所述惰性溶剂为非质子溶剂四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚或其组合。

在某些实施例中，所述惰性溶剂为弱亲核性的醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或其组合。在一些实施例中，所述的弱亲核性的醇为异丙醇。在另一些实施例中所述的弱亲核性的醇为叔丁醇。在另一些实施例中，所述的弱亲核性的醇为甲醇。