[发明专利]用作抗血管发生剂的喹唑啉衍生物的马来酸盐

说明书

本申请是申请号为200480038665.6(国际申请号为PCT/GB2004/005359)、申请日为2004年12月18日、发明名称为“用作抗血管发生剂的喹唑啉衍生物的马来酸盐”的中国专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及AZD2171马来酸盐，涉及AZD2171马来酸盐的特定结晶形式，涉及它们的制备方法，涉及含有它们作为活性成分的药物组合物，涉及它们在生产用于在温血动物如人中产生抗血管发生和/或血管渗透性减小效应的药物的用途，还涉及它们用于治疗与血管发生和/或增加的血管渗透性有关的疾病状态的方法的用途。

背景技术

正常的血管发生在多种过程中起重要作用，所述过程包括胚胎发育、伤口愈合和女性生殖功能的一些组成部分。不希望的或者病理性血管发生与疾病状态有关，所述疾病状态包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管渗透性的改变被认为在正常的和病理性生理过程中起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经鉴定了具有体外内皮细胞生长促进活性的一些多肽，它们包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF & bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。由于它的受体的受限的表达，VEGF的生长因子活性与FGF的相比，对于内皮细胞是相对特异的。最近的证据表明VEGF是正常的和病理性血管发生(Jakeman等，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)和血管渗透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激剂。用抗体螯合VEGF拮抗VEGF的作用可以引起肿瘤生长的抑制(Kim等，1993，Nature 362：841-844)。

受体酪氨酸激酶(RTK)在生化信号穿过细胞的质膜传输中是重要的。这些跨膜分子特征性地由质膜中的片段将细胞外配体结合结构域连接到细胞内酪氨酸激酶结构域而组成。配体与受体的结合导致受体相关的酪氨酸激酶活性的激活，其导致受体和其他细胞内分子上酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些改变引起信号级联，导致多种细胞应答。迄今为止，已经鉴定了通过氨基酸序列同源性定义的至少19种不同的RTK亚家族。这些亚家族之一当前包括fms-样酪氨酸激酶受体、Flt-1、含有激酶插入结构域的受体、KDR(也称作Flk-1)，和另一种fms-样酪氨酸激酶受体Flt-4。已经表明这些相关的RTKs中的两种，Flt-1和KDR，以高亲和力结合VEGF(De Vries等，1992，Science 255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF对异源细胞中表达的这些受体的结合已经与细胞蛋白质和钙通量(calcium fluxes)中酪氨酸磷酸化状态的改变有关。