[发明专利]消旋卡多曲化合物及其新制法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的精制方法，具体涉及一种消旋卡多曲化合物的精制方法，属于药物技术领域。

背景技术

消旋卡多曲(Racecadotril)，属于止泻药，是由法国Bioproject公司开发创制，于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，并在1997年在国际市场上上市，化学名为[(R，S)]-N-(2-乙酰硫基甲基-1-氧代-3-苯基丙基)甘氨酸苄酯，分子式为C₂₁H₂₃NO₄S，结构式为：

目前临床上治疗腹泻口服制剂主要有口服补液溶液和抗蠕动药物。使用口服补液溶液补充水、电解质的消耗是当今抗腹泻治疗的主要手段，但它们增强吸收而不抑制分泌，起效慢。抗蠕动类药物是阿片类衍生物，通过减慢肠道蠕动起作用，但它们降低肠运动而不降低过度分泌，会引起便秘，并且有中枢神经系统反应和依赖性(洛哌丁胺除外)。消旋卡多曲是一种新的作用机制的抗腹泻药，几乎没有以往抗腹泻药物普遍存在的副作用，而治疗效果与临床常规用药洛派丁胺相当。它是一种脑啡肽酶的抑制剂，具有较高的特异性抗分泌作用。它通过抑制脑啡肽酶活性，进而抑制水和电解质过度分泌来发挥其抗腹泻作用。

本品是由苯甲醛与丙二酸二乙酯经缩合、还原、水解得苄基丙二酸，与多聚甲醛、二乙胺反应得到的苄基丙烯酸再与硫代乙酸加成，最后与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合得消旋卡多曲。合成路线如下：

美国专利US5945548报道的消旋卡多曲的合成路线中用2-苄基-3-硫代乙酰基丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐在四氢呋喃中通过缩合剂DCC、HOBT缩合制得的，由于该制备过程中产生副产物DCU，DCU在工业生产过程中很难彻底去除，造成产品杂质含量过高，另外DCU和HOBT的价格比较高，导致产品消旋卡多曲的生产成本过高。

《消旋卡多曲的合成》(袁哲东，王强，俞雄，张秀平《中国医药工业杂志》2006年第5期)公开了一种消旋卡多曲的合成方法，苯甲醛与丙二酸二乙酯经缩合、还原、水解得苄基丙二酸，与多聚甲醛、二乙胺反应得到的苄基丙烯酸再与硫代乙酸加成，最后与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合得消旋卡多曲，总收率66％，其应用乙醚重结晶纯化。

CN1931837A应用乙醇∶乙酸乙酯重结晶纯化，US5786494也公开了其制备方法。然而按上述方法制备的消旋卡多曲收率很低，而且得到的最终产物纯度也较低，不适合于工业化生产。

另外，在卡多曲化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术没有公开专门的纯化方法，因此有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的卡多曲化合物。

本发明需要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种卡多曲的新的精制纯化方法，该方法简单，产品纯度高，收率高，易于工业化生产。

发明内容

在分离纯化方面，本领域具有一般经验的技术人员清楚地知道在获得高纯度高收率化合物方面面临种种困难，所有这些绝非根据现有一般分离纯化的理论就可以预期解决的，需要克服许多难题。

申请人在大量现有文献的基础上，通过大量筛选的实验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难于获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。本发明人经过长期认真的研究，意外发现了一种卡多曲化合物的精制纯化方法，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品。

本发明的目的在于提供一种消旋卡多曲化合物的纯化方法，采用中性氧化铝柱层析，可以得到高纯度高产率的消旋卡多曲化合物。

本发明解决的技术范围包括：

一种式(工)结构的消旋卡多曲化合物的精制方法，

其特征在于包括通过柱层析分离得到消旋卡多曲纯品的步骤，且所述的柱层析是以中性氧化铝作为固定相，乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相，并且在柱温高于室温条件下进行。