[发明专利]4-(4-卤丁酰基)-α,α-二甲基苯乙酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成领域，具体涉及一种4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。 

背景技术

4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯是制备抗组胺药物非索非那定(Fexofenadine)的关键中间体，非索非那定是一种新型的特异性组胺H₁受体拮抗剂，具备无中枢神经镇静作用和心脏毒性低的特性，能明显改善病人的生活质量。 

非索非那定的化学名为4-{1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基}-α，α-二甲基苯乙酸，具有结构式2所示的结构，美国专利US4254129和US4254130中公开了将α，α-二苯基哌啶甲醇(结构式3所示)用4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯(结构式1所示，R为烷基，X为卤素)烷基化后，再将酮羰基还原、酯基水解制得非索非那定的方法。其中4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯是通过α，α-二甲基苯乙酸酯与4-卤代酰卤发生付-克反应得到的；具体的制备方法为：在溶剂二硫化碳中，用三氯化铝催化α，α-二甲基苯乙酸乙酯与4-氯丁酰氯发生付-克反应，可制备4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(结构式4所示)。然而，美国专利US6147216等其它相关专利以及我们通过实验发现，付-克反应得到的产物是难以分离的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(对位产物)和3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(间位产物)的混合物。 

美国专利US6242606中提出了通过结晶分离4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)和3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的混合物的方法，但是这种结晶方法要在-50℃的低温下进行，并且需要二次结晶，操作繁琐，收率也只有14％。 

专利EP648759中公布了一种选择性相对较高的产生4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)对位产物的方法，在溶剂二硫化碳 中，用三氯化铝催化α，α-二甲基苯乙醇乙酸酯(结构式5所示)与4-氯丁酰氯发生付-克反应，可得到间位产物含量在10％以下的对位酰化产物。然而在该付-克反应阶段产生的间位产物，仍然是得到高纯度终产物非索非那定的障碍。而复杂的分离过程费时费力，浪费原料，增加成本。并且该反应产物中的羟基部分最后还要经过水解脱去乙酰基，再经过氧化反应才能转化为最终所需的羧酸，增加了反应步骤，也增加了成本。 

美国专利US5578610中提出了一种分离4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯(包括甲酯，乙酯)和间位产物的方法，将4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和间位产物的混合物在强碱性条件下将酯基水解成酸，转化为结构式6所示的化合物的异构体的混合物，然后将结构式6所示的化合物的异构体的混合物与生物碱辛可尼定反应成盐，再通过结晶的方法得到较纯的对位产物。这种方法收率很低，并且分离成本较高。 

美国专利US20100016599中介绍了一种纯化结构式6所示的化合物的异构体的混合物的甲酯的方法，将含有90％(质量百分含量)对位产物和6.5％(质量百分含量)间位产物的混合物在正己烷中，-20℃下结晶，得到纯度为98.9％的对位产物。 

美国专利US6147216中提供了另外一种得到较高纯度结构式6所示的化合物对位产物的方法，在高真空下蒸馏付-克反应的混合产物，再将得到的产物低温下结晶，得到结构式6所示的化合物的对位产物。该方法操作繁琐，收率低，不适合工业生产。 

美国专利US6903232中，将对位和间位产物质量比例为80∶20的结构式6所示的化合物的异构体混合物在环己烷中结晶，得到了较纯的对位产物。 

上述现有方法得到的产物为4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯和3-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯的混合物，需要通过纯化过程得到对位产物4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，存在操作繁琐，产率较低，成本高等缺陷。 

结构式2    结构式3 

结构式4    结构式5 

结构式6    结构式1 

发明内容

本发明提供了一种成本低、工艺过程简单且产物纯度高的4-(4-卤丁酰基)-α，α-二甲基苯乙酸酯的合成方法。