[发明专利]喹唑啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及通式为(I)的喹唑啉衍生物或其可药用盐，和其制备方法以及该化合物单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生类疾病中的应用。

背景技术

传统的抗肿瘤化疗药物具有选择性差，毒副作用强，易产生耐药性等缺点。随着分子生物学和肿瘤生物学的发展，人们对肿瘤的认识逐渐从细胞水平上升到亚细胞水平和分子水平。一些与肿瘤发生和生长密切相关的生物过程逐渐被人们所了解，如：细胞的信号传导，细胞周期的调节，细胞凋亡的诱导，肿瘤血管的生长等。其中细胞的信号传导备受研究者所关注。因为肿瘤从某种意义上说就是细胞信号传导发生错误和异常，从而导致细胞分化和生长的异常。蛋白酪氨酸激酶是细胞信号传导过程中最为重要的一类激酶。蛋白酪氨酸激酶通过催化ATP上的γ-磷酸转移到许多重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化从而传递细胞信号，对细胞生长、增殖、转化起到重要作用。蛋白酪氨酸激酶的异常表达往往会引起细胞生长、增殖、转化的异常从而引发肿瘤。

蛋白酪氨酸激酶包括两类：受体型蛋白酪氨酸激酶和非受体型蛋白酪氨酸激酶。目前已经被发现受体型蛋白酪氨酸激酶目前有近60个成员，非受体型蛋白酪氨酸激酶32个。这些蛋白酪氨酸激酶中已经有多个被发现与肿瘤的发生具有明确的关系，因而被研究者作为靶点进行抗肿瘤药物的开发。其中，针对作用最为明显的几种蛋白酪氨酸激酶(如表皮生长因子受体，血管内皮生长因子受体，bcr-abl融合蛋白等)已经有多个药物上市或进入临床。

1993年，针对非受体型蛋白酪氨酸激酶-bcr-abl融合蛋白，诺华公司的科学家开发第一个酪氨酸激酶抑制剂STI571。2001年，STI571被FDA批准上市，用于治疗慢性粒细胞白血病，商品名为格列卫，成为第一个先了解病因后合理设计的肿瘤治疗药物。格列卫的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个里程碑。

1994年，捷利康公司的研究者在Science上发表文章报道了苯胺喹唑啉类表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂PD153035(IC₅₀＝29pM)，该化合物虽然最终未能上市，但却堪称蛋白酪氨酸激酶抑制剂最为成功的先导化合物之一。目前围绕苯胺喹唑啉母核的改造和修饰先后开发了多个药物上市或进入临床。如2002年，2004年Iressa和Tarceva先后上市并且取得了重大成功。2007年，第一个EGFR，HER2双重抑制剂拉帕替尼(lapatinib)被FDA批准上市，由于增加了HER2抑制活性，使该药在乳腺癌的治疗中表现出很好的效果。

除此之外，靶向VEGFR和PDGFR等多个酪氨酸激酶靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib，Nexavar)、舒尼替尼(sunitinib，Sutent)先后于2005年底和2006年初获得美国FDA批准用于治疗肾细胞癌，包括c-KIT等作用靶点的舒尼替尼同时被批准用于治疗恶性胃肠道间质瘤。

这些药物的成功上市和在临床的优异表现证明以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的研发是21世纪最有可能获得突破性进展的抗肿瘤药物领域，具有十分广阔的前景。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类喹唑啉衍生物或其可药用盐；本发明的另一目的在于提供一种制备喹唑啉类化合物或其可药用盐的方法：本发明的又一目的在于提供该类喹唑啉类化合物或其可药用盐单独或和其他药物联合使用在治疗细胞增生类疾病(如癌症)中的应用。

本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明涉及通式为(I)的喹唑啉衍生物或其可药用盐。

式中：

m＝1或2；

Q为取代或未取代的杂芳环、取代或未取代的芳环，取代或未取代的饱和或部分饱和的杂环；

“杂芳环”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂芳环可以是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂芳环可以是取代的或未取代的。杂芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、C_3-6环烷基、卤代C_3-6环烷基；