[发明专利]一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

说明书

 技术领域

本发明涉及到一种 (S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（商业名称为(S)-奥拉西坦，以下同）的制备方法。

背景技术

奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体(S)-奥拉西坦（(S)-oxiracetam）和(R)-奥拉西坦（(R)-oxiracetam）组成的消旋体。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其化学结构如下图：

据WO93/06826报道奥拉西坦的两个异构体用于大脑功能改进剂的活性有差异，其中(S)-奥拉西坦比(R)-奥拉西坦的活性更强。

专利WO2005/115978中的(S)-奥拉西坦的制备方法，其中(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺在碱性条件下反应得到最终产品奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱溶液中容易被破坏，这样直接影响了奥拉西坦的收率。

另外，专利WO2005/115978中的(S)-奥拉西坦的制备方法中，反应可以在温度为0～100℃条件下进行，但是在这样一个宽的温度范围内，反应的效率相差值很大，它尚不能给出一个产品收率最高的反应温度范围。

此外，在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合溶剂，溶剂量大，污染大且不易回收，成本高，且硅胶柱层析方法也不适宜工业化生产。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种收率高的制备高纯度(S)-奥拉西坦的方法。

本发明的目的是这样实现的：一种(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它包括用(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为原料在极性溶剂和碱性条件下反应得到(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的粗产品和该粗产品的纯化处理，其特征在于：上述碱性条件下反应是通过在上述反应过程中分次加入无机碱以控制上述反应中PH值≤8.5。

为了进一步提高(S)-奥拉西坦的收率，上述反应是在升温至回流的条件下进行的。

为了便于适宜工业化生产，对粗产品的纯化处理是将粗产品溶解后通过离子交换树脂以及重结晶来实现的。

本发明中，上述(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗产品是由上述(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到的；为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，上述极性溶剂优选为醇类化合物。

上述(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯为市售商品，它的结构式为：

其中X代表卤原子Br或Cl，R代表1～2个碳原子的烷基。

上述反应中的甘氨酰胺优选为甘氨酰胺盐酸盐；本发明之所以优选甘氨酰胺盐酸盐是由于甘氨酰胺盐酸盐在常温下化学性质比较稳定，这样可以确保反应质量。

上述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和异丙醇中的任意一种或多种。

上述无机碱可以选择碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾。

上述的原料(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的摩尔比为1.0：0.8～1.2；(S)-4-卤-3-羟基丁酸酯与极性溶剂的用量比为1摩尔：600～1000毫升。

上述粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。

上述强酸性阳离子交换树脂为：001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂；上述强碱性阴离子交换树脂为：201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂和201×7强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂具有交换容量高、交换速度快，机械强度好等特点，特别适合本反应使用。

上述强酸性阳离子交换树脂使用4倍体积的1摩尔/升的盐酸溶液再生，用水洗至中性；上述强碱性阴离子交换树脂使用4倍体积的1摩尔/升的氢氧化钠溶液再生，用水洗至中性。

上述重结晶处理，即采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用异丙醇或甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理。

上述第一次重结晶中，将所述浓缩后的粗产品溶解到乙醇中后，还可以加入一定量的活性炭脱色；上述活性炭与上述浓缩后的粗产品的重量比为1：30～80。

上述 (S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，它具体包含以下步骤：