[发明专利]AMPK的噻吩并[2,3-B]嘧啶二酮活化剂及其治疗用途

说明书

本发明涉及作为AMPK（AMP活化蛋白激酶）的直接活化剂的化合物以及它们在治疗通过活化AMPK调节的障碍中的用途。例如，根据本发明的化合物可用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症、癌症和心血管疾病。发明的背景及介绍

AMPK被良好建立为细胞能量内稳态的传感器和调节剂（Hardie D.G.and Hawley S.A;“AMP-activated protein kinase:the energy charge hypothesis revisited”Bioassays,23,1112,(2001),Kemp B.E.et al.“AMP-activated protein kinase,super metabolic regulator”,Biochem;Soc.Transactions,31,162(2003)）。由于升高AMP水平导致的这种激酶的变构活化发生在细胞能量耗尽状态。所得到的靶标酶的丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致细胞代谢的适应性改变以降低能态。AMPK活化诱导的变化的净效应是抑制ATP消耗过程以及活化ATP产生途径，并因此ATP的再生储存。AMPK底物的实例包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和HMG-CoA还原酶（Carling D.et al.“A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis”,FEBS letters,223,217(1987)）。磷酸化及因此抑制ACC导致同时的脂肪酸合成（ATP消耗）减少和脂肪酸氧化（ATP产生）增加。磷酸化及所导致的HMG-CoA还原酶的抑制导致胆固醇合成减少。AMPK的其他底物包括激素敏感脂肪酶（Garton A.J.et al.“Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by AMP-activated protein kinase;A possible antilipolytic mechanism”,Eur.J.Biochem.179,249,(1989)）、甘油-3-磷酸酰基转移酶（Muoio D.M.et al.“AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle:evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target”,Biochem.J.,338,783,(1999)）、丙二酰辅酶A脱羧酶（Sarah A.K.et al.“Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator5-aminoimidazole-4-caboxamide-1-beta-D-ribofuranoside”,J.Biol.Chem.275,24279,(2000)）。

AMPK还涉及肝代谢的调节。通过肝升高的葡萄糖生成是2型糖尿病（T2D）中的空腹高血糖的主要原因（Saltiel et al.“New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2diabetes”,Cell 10,517-529(2001)）。肝中的葡糖异生通过多种酶如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）调节。AMPK的活化抑制这些基因在肝癌细胞中的转录（Lochhead et al.“5-aminoimidazole-4-caboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase”,Diabetes,49,896-903(2000)）。