[发明专利]前列腺素拮抗剂前药的稳定水性组合物及其使用方法

说明书

相关申请

本申请要求2009年12月9日提交的美国临时申请序列No.61/267,897的权益，其公开通过引用方式全部并入本文中。

技术领域

本发明通常涉及前列腺素类拮抗剂的前药组合物，以及更具体而言，涉及前列腺素类拮抗剂前药的稳定水性组合物及其使用方法。

背景技术

降眼压药用于治疗大量各种高眼压病症，例如手术后和激光后小梁切除术高眼压发作(post-laser trabeculectomy ocular hypertensive episode)、青光眼、以及用作手术前辅助。

青光眼是特征在于眼内压升高的眼部疾病。基于其病因，青光眼可分类为原发性或继发性青光眼。例如，在成年人中原发性青光眼(先天性青光眼)可以是开角或者急性、或慢性闭角青光眼。继发性青光眼由已存在的眼部疾病引起，例如葡萄膜炎、眼内瘤或扩张型白内障(enlarged cataract)。

尚未知原发性青光眼的潜在原因。眼内张力增加是由于房水流出被堵塞。在慢性开角青光眼中，前房及其解剖结构似乎正常，但房水的排出被阻塞。在急性或慢性闭角青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，并且虹膜可阻塞在罗-杜二氏巩膜窦(canal of Schlemm)入口处的小梁网。瞳孔扩张可推动虹膜底部偏离角度，并可产生瞳孔阻塞以及因而促成急性发作。具有狭窄前房角的眼睛倾向于各种严重程度的急性闭角青光眼发作。

继发性青光眼是由后房流入前房中、以及随后进入罗-杜二氏巩膜窦任何干扰所导致。前段的炎性疾病可阻止由虹膜膨起中完全的虹膜后粘连所引起的房水溢出，以及可使排水道充满渗出物。其他常见原因是眼内瘤、扩张型白内障、中心视网膜静脉阻塞、眼部创伤、手术操作以及眼内出血。

鉴于所有类型，青光眼发生在约2％的40岁以上所有人口中，并且在发展为逐渐丧失视力前为多年渐进式的。在未指定手术的情况中，局部α-肾上腺素能受体拮抗剂通常用作治疗青光眼的药物选择。

已经报道某些类花生酸类物质及其衍生物具有降眼压活性，并已被推荐用于青光眼控制中。类花生酸类物质和衍生物包括多种生物重要化合物，例如前列腺素类及其衍生物。前列腺素类能被描述为前列腺烷酸的衍生物，其具有以下结构式：

取决于前列腺烷酸骨架的脂环上承载的结构和取代基，各种类型的前列腺素类是已知的。另外的分类基于通过在前列腺素类基本类型后数值下标所表示的侧链中未饱和键的数目(例如前列腺素类E₁(PGE₁)、前列腺素类E₂(PGE₂))，以及基于通过α或β所表示的在脂环上取代基的结构(例如前列腺素类F₂(PGF₂)]。

前列腺素类早先被认为是可能的引起高眼压药物，然而，在最近二十年来所收集的证据表明一些前列腺素类是非常有效的高眼压药物，并且理想地适于青光眼的长期药物治疗(例如，参见Bito，L.Z.Biological Protection with Prostanoids，Cohen，M.M.编辑，Boca Raton，Fla.，CRC Press Inc.，1985，231-252页；以及Bito，L.Z.，Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance，S.M.和Neufeld，A.H.编辑，New York，Grune&Stratton，1984，477-505页。这些前列腺素类包括PGF_2α、PGF_β、PGE₂、以及某些脂溶性酯类，例如C₁至C₂烷基酯，例如这些化合物的1-异丙基酯。

尽管尚不知道精确机制，实验结果表明由前列腺素类引起的眼内压降低是由增加的色素层巩膜流出物(uveoscleral outflow)所致(Nilsson等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.(增刊)，284(1987))。