[发明专利]心脏衰老生物标志物及其用途

说明书

相关申请的交互引用

本申请要求2009年11月10日提交的美国临时专利申请系列号61/280879的优先权，所述专利申请的公开在此处引入作为参考。

发明背景

发明领域

本发明一般涉及动物健康和长寿的营养支持领域。具体而言，本发明提供了一组心脏中衰老的生物标志物，包括参与Wnt信号通路的几个基因。本发明还提供了这些生物标志物的用途，以鉴定用于延缓心脏衰老的营养和饮食方案，并用于这些基因自身的调节以延缓心脏衰老。

相关技术的说明

有机体及其组成器官的衰老目前是生物学和医学研究中非常关注的主题。衰老的标志包括干细胞和祖细胞功能的降低和组织再生的下降(Rando，2006，Nature 441：1080-1086)。衰老组织对创伤和损伤表现出降低的内在抗性。固有(resident)细胞和循环干细胞以及祖细胞都是非特异性细胞，其对于创伤组织修复的进行是关键的。这种再生功能随组织衰老而降低。已经假定，干细胞和祖细胞功能异常可能会促进衰老和疾病。

最新的报道描述了Wnt/β-联蛋白信号通路与干细胞衰老之间的联系(参见，例如White等人，2007，Current Biology 17(21)：R923-925；Brack等人，2007，Science 317：807-810；Liu等人，2007，Science 317：803-806；Nusse，2008，Cell Research 18：523-527；Rando，2006，上文)。β-联蛋白是Wnt信号通路的关键中介体(Willert&Nusse，1998，Current Opinion in Genetics & Development 8：95-102；Nusse，2008，上文)。当Wnt蛋白质在细胞膜上与其受体结合时，将在细胞内引发一系列的生物化学反应。信号级联放大通过β-联蛋白最终进入细胞核中，所述β-联蛋白将Wnt信号从细胞质转递至细胞核，以与其他核内蛋白一起调节基因表达(Huelsken & Birchmeirer，2001，Curr.Op.Genet.& Devel.11：547-553)。

据报道，在加速衰老的动物模型的多种组织和器官中，Wnt信号是增加的(Liu等人，2007，上文)。报道了持续的Wnt暴露引起了细胞衰老。类似地，已经报道了在衰老的骨骼肌干细胞中增加的Wnt信号(Brack等人，2007，上文)。此外，还报道了Wnt信号促进肌干细胞的肌源性至纤维发生性的转变，并抑制该信号保存了肌源性命运(myogenic fate)。

在心脏中，Deb等人报道了用分泌型卷曲相关蛋白质2(SFRP2)(胞外Wnt拮抗剂)拮抗Wnt信号抑制分化并将胚胎的和成熟的心脏祖细胞维持在未分化状态(Deb等人，2008，Stem Cells 26：35-44)。因此，那些研究者假定，Wnt信号随衰老增加，并且该信号驱动心脏的干细胞和祖细胞进入纤维发生型谱系(Deb，2008，Research Proposal Summary-New Scholar Award in Aging，Ellison Medical Foundation at URLellisonfoundation.org/)。Ashton等人报道对比年轻心脏，Wnt信号通路在“衰老”心脏中下调。(Ashton等人，2005，Experimental Gerontology41：189-204)，但该研究中没有报道β-联蛋白的表达。此外，尽管已经显示，小鼠中有功能性活性的心脏祖细胞在20月龄时达到峰值(Gonzales等人，2008，Circulation Research 102：597-606)，但在Ashton等人研究的“衰老”组中，小鼠的龄期范围为16-18月龄。因此，在Ashton等人研究中使用的小鼠并不是真正衰老的个体。

正好处于随意摄取水平以下的限量热量摄入已经在许多动物物种，包括哺乳动物例如啮齿类动物和灵长类动物中显示出增加寿命、降低或延缓许多年龄相关的疾病的发病、改善应激抗性和减缓功能衰退。事实上，临床试验已经开始评价热量限制(CR)在人类中的长寿促进作用。但是在人类和动物中一样，由于所需限制的程度和长短，在大多数个体中，CR似乎不可能是提高寿命的可行策略。为此，已经将研究集中于在不实质改变饮食摄入的情况下，鉴定能模拟CR的作用的物质，例如，药物试剂、营养物质等。