[发明专利]用于预防和治疗黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的组合物和方法

说明书

I.相关申请

本申请要求2009年12月4日提交的美国临时申请No.61/266,705和2010年4月29日提交的美国临时申请No.61/329,410的优先权，所述申请的全部内容均以引用的方式并入本文。

II.发明领域

本发明涉及适用于眼部的视网膜组织的化学组合物，其加强和组织、或重组织视网膜组织的细胞外基质结构从而使组织稳定化，以及稳定和保护衬有布鲁赫膜的视网膜色素上皮细胞层来延缓或阻止黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿的发展。更具体地说，本发明涉及化学组合物，其适合加强和组织布鲁赫膜的细胞外基质结构以及稳定和保护衬有布鲁赫膜的视网膜色素上皮层，以维持脉络膜和视网膜之间的屏障的完整性，从而防止布鲁赫膜的破裂。布鲁赫膜的破裂导致(1)视网膜上皮细胞的脱离和死亡，(2)脉络膜新生血管的形成，和(3)年龄相关性黄斑变性的逐步发展。

III.背景

年龄相关性黄斑变性(AMD)是最常见的慢性黄斑变性病症。AMD是导致美国65岁以上的人群法定盲的第一大原因，10%的52岁以上的人口和33%的75岁以上的人口患有此病。

据报道，全球有2000万到2500万人染上AMD，且随着老年人口快速增长，数字持续增加。预计在未来的30到40年，当前数量会翻三番。

AMD存在两种形式：湿性(渗出性或血管性)和干性(非渗出性、萎缩性或非新生血管性)。在新的血管形成以提高对缺氧视网膜组织的供血时，湿性AMD(不如干性常见)发生。然而，新的血管十分脆弱易破，导致出血和周围组织受损。中心视力会突然丧失，若不加以治疗，可能会导致所谓的盘状变性。其它症状包括失真、对比敏感度降低和色觉下降。湿性AMD被认为产生于与干性AMD相关的布鲁赫膜的生化和结构变化。

干性更为常见，其特征为玻璃膜疣和视网膜色素丧失。玻璃膜疣是小而淡黄色的沉积物，形成于布鲁赫膜上或周围。相较于湿性，干性视力丧失更为平缓且不那么严重。然而，少数干性黄斑变性患者最终发展成视网膜色素上皮地图状萎缩(干性AMD的一种形式，与最佳矫正视敏度的大幅下降有关)。

不幸的是，没有已证实的治疗干性AMD的方法。最近一些试验的结果不支持使用激光治疗干性AMD。医生通常观察或监测干性AMD进展为更危险的湿性AMD的最初迹象。如上所述，在湿性AMD早期进行治疗是最成功的。如果可以确定适当的治疗方法，甚至有可能阻止AMD的发展。

AMD

如上所述，AMD具有两种不同的形式：干性和湿性。干性比湿性更常见，大约90%的AMD患者诊断出患有干性AMD。湿性AMD通常导致更为严重的视力丧失。

虽然湿性AMD影响约10%的AMD患者，但却占所有源于AMD的严重视力丧失的约90%(国立眼科研究所(National Eye Institute))。

在湿性AMD中，异常形成的新血管在视网膜下(从脉络膜)生长，血液和液体渗漏入视网膜和视网膜下腔。该渗漏引起视网膜细胞死亡，促使视网膜中央窝(黄斑中央)结疤，结疤使中心视力产生盲点。

干性AMD的特征为玻璃膜疣和视网膜色素丧失。玻璃膜疣是形成于布鲁赫膜上或周围的小而淡黄色的沉积物。

视网膜是复杂的多层结构，在功能上可视为两个部分：视杆和视锥感光层以及它们的神经联系，其汇聚光线并将光线转化为由视神经传递的电神经冲动；和下面的视网膜色素上皮以及下面的称为布鲁赫膜的基底膜，其共同作用来维持脉络膜和视网膜之间的屏障的完整性。脉络膜是重要的血管膜，位于视网膜和巩膜之间，为视网膜外半层提供主要供血来源。

老化和AMD

老化和包括眼睛在内的整个身体的生理变化有关。尽管老化也许和AMD相关或无关，但识别老化过程中发生的视网膜色素上皮和布鲁赫膜之间连接处的变化尤为重要。众所周知，老化与细胞外基质(ECM)的成分和结构发生改变有关。布鲁赫膜由四个ECM层组成，各层包含胶原、糖胺聚糖和糖蛋白。在老化过程中，布鲁赫膜发生变化，包括内胶原层整体增厚和胶原含量及胶原空间组织改变。交联增多，同时黄斑下的布鲁赫膜的非胶原蛋白增加。糖胺聚糖大小和含量的增加在一些研究中也有报道。总的来说，布鲁赫膜成分和结构的变化导致了布鲁赫膜通透性和扩散性的变化。总之，AMD眼睛的异常ECM的特征在于基底层沉着、基底线沉着和它们的临床实证表现：软性玻璃膜疣。

糖尿病性视网膜病变