[发明专利]用于治疗中枢介导的恶心及呕吐的组合物及方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年11月18日提交的美国临时申请61/262,470以及于2010年9月4日提交的美国临时申请61/382,709的优先权。申请61/262,470以及61/382,709以引用的方式全文纳入本文。

技术领域

本发明涉及中枢作用NK₁拮抗剂治疗恶心及呕吐，特别是由高度致呕吐性化疗诱发的恶心及呕吐，的用途；以及涉及对连续多日所述恶心及呕吐的治疗。本发明还涉及帕洛诺司琼(palonosetron)与奈妥匹坦(netupitant)的结合口服剂型。

背景技术

20世纪90年代早期，随着5-HT₃拮抗剂的开发，医疗机构中出现了新方法以更好地控制由各种医疗过程造成的恶心及呕吐，包括化疗造成的恶心及呕吐(CINV)、术后恶心及呕吐(PONV)以及放疗造成的恶心及呕吐(RINV)。当加入类固醇如地塞米松中时，若干5-HT₃拮抗剂显示出显著提高正在经受致呕吐性医疗过程的患者的生活水平。5-HT₃拮抗剂的实例包括葛兰素史克公司(GlaxosmithKline)销售的昂丹司琼(ondansetron)以及海尔森保健公司(Helsinn Healthcare)开发的帕洛诺司琼。

最近，盐酸帕洛诺司琼开始作为高效抗恶心剂及抗呕吐剂。参见海尔森保健公司的PCT公开文本WO 2004/045615和WO 2004/073714。盐酸帕洛诺司琼在美国作为商标为的无菌注射液出售，形式为含有0.075或0.25mg盐酸帕洛诺司琼的无菌单位剂量小瓶。盐酸帕洛诺司琼也以口服给药的含有0.5mg盐酸帕洛诺司琼的软凝胶剂型出售。

盐酸帕洛诺司琼的正式名称为(3aS)-2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧代-1H-苯并[de]异喹啉盐酸盐(CAS编号119904-90-4)；其经验式为C₁₉H₂₄N₂O·HCl，分子量为332.87。所述化合物表示为以下化学结构：

合成帕洛诺司琼的方法描述于美国专利5,202,333和5,510,486。可药用剂型描述于海尔森保健公司的PCT公开文本WO 2004/067005和WO2008/049552。

近来，NK₁拮抗剂也已经开始作为对抗由致呕吐性医疗过程诱发的恶心及呕吐的工具。最近，食品药物管理局(“FDA”)批准了阿瑞匹坦(aprepitant)用于与其他抗呕吐剂的结合物以预防由中度及高度致呕吐性化疗诱发的恶心及呕吐。然而，很快发现，阿瑞匹坦的效果主要限于呕吐——而对恶心无效——并且阿瑞匹坦在CINV急性期效果不大。当测试对抗人的恶心时，与单独使用5-HT₃拮抗剂相比，阿瑞匹坦不能导致中度或高度致呕吐性化疗后恶心的发生率及严重性的显著下降。参见FDA批准的的标签。因此，虽然FDA批准阿瑞匹坦用于预防人类的恶心及呕吐，但是这一标识具有某种程度的误导，因为在对阿瑞匹坦进行的临床试验中，阿瑞匹坦减轻恶心的程度并不比其他给药方案的抗呕吐成分的减轻程度更高。此外，Grunberg等人于SUPPORT CANCER CARE 2009年第17卷第589至594页报导的阿瑞匹坦与帕洛诺司琼的结合治疗的结果与预计的相差甚远。