[发明专利]含纳米微粒的口服固体剂型和使用鱼胶配制所述剂型的方法

说明书

发明背景。

发明领域

本发明涉及含纳米微粒的口服固体剂型。本发明也涉及使用鱼胶(fish gelatin)配制口服固体剂型的方法。

相关技术的描述

口服药物传递典型地需要药物产品在胃肠道中释放药物分子以分子形成溶液，这样药物可穿过肠壁吸收并进入体循环。为了产品功效和安全性的理由，药物分子释放应该以可控的方式进行，释放概况(release profile)符合产品的治疗需求。大多数口服产品目的在于在胃肠道中快速且完全释放药物，以产生快速起效的作用并伴随最有效地传递药物分子至生物目标。

药物发现和药物开发领域的专家已经注意到，近年来研发中的新药物分子越来越具有差的水溶性。已证明估计多于40%的新药物分子表现出差的水溶性。参见“水不溶性药物制剂(Water Insoluble Drug Formulation), Rong Liu编著，CRC出版社，第二版，第1页(2008)。水溶性差的药物分子的广泛存在对开发可行的口服药物产品产生重大的挑战。这个问题的原因在于差的水溶性可限制药物分子可进入溶液或在胃肠道溶解的速度和程度。配制水溶性差的药物的技术挑战可在事实上限制某些药物接近上市(reaching the market)，因此拒绝给于患者新产品。

改善水溶性差的药物分子的溶解特性的已证明的途径是，减小固体药物的粒径，因为增加溶解药物粒子的表面积与增加的溶解速率相关。粒径减小到亚微米或纳米微粒范围产生表面积的惊人的增量，并且因此经由此机制产生最大机会的溶解速率的增加。因此，纳米微粒药物传递可提供更快的溶解、改良的生物利用度和最终增强的临床功效。

采用纳米微粒用于口服药物，特别是用于给予溶解性差的药物分子的传递的优点是熟知的，并且已经经过20多年的证明。尽管如此，本发明人相信，在美国仅有约四种宣称含纳米微粒的市售药用口服固体剂型制剂(dosage formulations)，这提示与开发稳定的纳米微粒的产品关联的技术挑战。已知的市售口服固体剂型制剂为Rapamune? (Wyeth Pharmaceuticals Inc., Philadelphia, PA)、Emend? (Merck & Co., Whitehouse Station, NJ)、TriCor? (Abbott Laboratories, North Chicago, IL)和Triglide? (Sciele Pharma Inc., Atlanta, GA)。

开发固体纳米微粒药物传递系统的主要问题是纳米微粒或者在加工期间快速的再聚集倾向或者在延长的储存过程中的再聚集倾向，这导致粒径增加，而因此功效减小。典型地采用归类为空间稳定剂(如合成聚合物)和/或静电稳定剂(如表面活性剂)的稳定化赋形剂克服聚集问题。以上提到的已知的市售产品全部采用湿磨技术以产生纳米悬浮液(nanosuspensions)，随后将纳米悬浮液喷雾干燥在大小尺寸适于加工成单一单位剂型(如片剂或胶囊剂)的固体底物相(solid substrate phase)上。喷雾干燥是通用术语，可包括公认的加工方法，诸如喷雾涂布或喷雾造粒(spray granulation)，藉此在引起快速挥发和去除液体成分条件下，将纳米悬浮液喷雾至固体底物上，留下涂敷在固体底物上的干燥的固相。

冻干是可供选择的工艺规程以喷雾干燥，其可使纳米悬浮液转化为固态，尽管该项技术并不知道已经用于常规的纳米微粒产品。由于在冻干工艺的冷冻和冻干步骤期间承受的强烈的物理力，对于经受冻干的系统而言聚集问题更大。处理聚集问题的常规解决方案典型地包括复杂的制备工艺，需要在研磨之后但是在单位剂型加工之前分离干燥的纳米微粒中间体材料和/或调节赋形剂组分。

美国专利号5,932,245描述了采用沉淀方法，使用当作纳米微粒稳定剂的明胶或其衍生物制备胶体纳溶胶(colloidal nanosols)。该方法包括通过在明胶和表面荷电的活性物质颗粒剂之间部分或完全沉积(setting)等离子点(iso-ionic point) (相当于中性电荷)，使活性物质的胶状分散的溶液稳定。然而，该项专利没有公开或提示使用鱼胶在纳米研磨(nanomilling)过程中作为纳米微粒稳定剂和/或在冻干过程中作为纳米微粒稳定剂。