[发明专利]用于制备孟鲁司特的光学活性中间体的合成

说明书

技术领域

本发明涉及光学活性醇的合成，其通过酮在两相体系中的对映选择性氢化的方式合成。

背景技术

前手性酮的对映选择性转移氢化最初由Noyori等人(J.Amer.Chem.Soc.1995，117，7562)开发，其中使用了具有手性的单-N-甲苯磺酰化连位二胺配体的钌络合物。这种技术的应用通常在有机溶剂中进行，具有良好的产率和对映体过量(ee)。鉴于此人们没有立即探索替代的溶剂的动机。因此，仅通过几种方法将Noyori技术推广到其他体系，例如通过使用水溶性配体。不幸的是，这些配体通常难以制备。或者，业已报道了表面活性剂的使用(例如Adv.Synth.Catal.2002，344，239)，并且还报道了水相胶束的使用(J.Org.Chem.2005，70，9424)。对映选择性转移氢化的范围的进一步推广将允许成功地得到根据现有技术的方法无法得到或仅能以相对较低的产率和/或相对较低ee值制备的光学活性醇。因此，仍需要开发新的氢化体系。

发明内容

在本发明的上下文中，术语“两相”指的是包含两个相的体系，其中两个相或者均为液体形式，并且两种液体是相互间不混溶的；或者两相中的至少一相为液体，另一相为固体。两相中的任何一个均不意在涵盖在两相体系中进行反应的底物，尽管底物可能溶解在其中的一相中。在此“不混溶的”表示一种液体在另一种液体中的溶解度不超过100g.kg^-1，优选地不超过10g.kg^-1。更优选地，“不混溶的”指的是一种液体在另一种液体中的溶解度不超过1g.kg^-1。

术语“还原”指的是其中氢被加成到底物的过程，例如将酮转化为醇的过程。

业已令人惊讶地发现，金属络合物催化的还原可以在两相体系中有效地进行。抗哮喘药孟鲁司特(montelukast)用的手性中间体的制备便是一个本发明的实例，但本发明并不限于此。

通式(1)的醇是孟鲁司特合成中的中间体。

其中R＝-C(CH₃)₂OH，并且分子呈S-构型，使手性羟基活化，然后通过硫代甲基环丙烷乙酸片段取代，直接得到孟鲁司特。

在EP 480717中，所述(1)的R-形式的合成是通过使用式(2)化合物在手性催化剂的存在下的BH₃介导的还原，其中R＝-C(O)OCH₃。

US 6,184,381中报道了相同的转化，其中使用Noyori-催化剂，即在四氢呋喃溶剂中的氯{[(1R，2R)-(-)-2-氨基-1，2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)氨基}(均三甲苯)钌。进行72h的反应之后，在底物/催化剂比仅为200时(这不适用于大规模生产)，以68％的产率和92％R-异构体的ee得到所需醇。在WO 2006/008562中，描述了其中R＝-C(O)OCH₃的式(1)的S-形式的制备，其中使用了二甲基甲酰胺作溶剂的不同的钌基催化剂；其中产率略微提高至75％，S-形式的ee为99.5％，但是使用甚至更低的底物/催化剂比(100)。在WO 2008/131932中，溶剂的单相混合物被用于(2)的不对称氢化，从而在底物/催化剂比为482时以92％的产率和96.4％的ee给出其中R＝-C(O)OCH₃的式(1)的S-形式。最后一种开发成果的主要缺点在于，在高压下使用氢具有潜在的危险，并且需要使用特殊的反应器。此外，单相溶剂混合物的单独组分难以回收，因此通常被丢弃，造成不必要的环境负担，增加了成本。此外，仍需要较高的周转率数值，以便满足最终产品的规格要求。另一个缺点是高压氢化通常伴随的烯烃片段的还原。

在本发明的第一方面，提供了一种在金属络合物的存在下通过通式(2)的酮的还原来制备通式(1)的具有至少60％R或至少60％S构型的醇的方法，

其中R是-C(O)OR₁或-C(CH₃)₂OR₂，R₁是氢或羧酸保护基，R₂是氢或醇保护基，

该方法的特征为，所述还原在两相体系中进行。