[发明专利]甲基2-((R)-(3-氯苯基)((R)-L-((S)-2-(甲基氨基)-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)的结晶盐

说明书

相关申请

本申请要求2009年8月6日递交的美国临时申请No.61/231,860的权益。

上述申请的全部教导以引用方式合并于此。

背景技术

国际公布WO 2008/036247描述了一系列化合物，其显示具有拮抗天冬氨酸蛋白酶、特别是肾素的抑制活性，且其显示为可用于治疗天冬氨酸蛋白酶介导的疾病。结构由式I表示的2-((R)-(3-氯苯基)((R)-1-((S)-2-(甲基氨基)-3-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)丙基氨甲酰基)哌啶-3-基)甲氧基)乙基氨基甲酸甲酯是WO 2008/036247公开的化合物之一：(式I)。WO2008/036247还公开了由结构式(I)表示的化合物的双羟萘酸盐(2∶1)(pamoate salt)，并描述了为分离目的而不为结晶而使用三氟乙酸盐。

尽管由结构式(I)表示的化合物的2∶1双羟萘酸盐以良好产率获得，且其是高度结晶的，但未实现所需的生物利用度和水溶性。

存在着对由结构式(I)表示的化合物的盐形式的需要，其是结晶的、具有良好的水溶性、良好的体内经口生物利用度，且具有适应大规模制备的物理性质。

发明简述

已经发现，可在特定条件下形成由结构式(I)表示的化合物的粘酸盐(以下称为“式(I)粘酸盐”)，来提供某些充分非吸湿性的结晶形式，特别是单晶形式B型、C型和D型。已经发现当式(I)粘酸盐的这些结晶形式与式(I)的其他盐相比，甚至与式(I)粘酸盐的其他结晶形式、特别是A型和E型相比时，其具有有利的性质。用于试图制备由式(I)表示的化合物的所需盐形式的其他酸包括：盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、己二酸、L-天冬氨酸、苯甲酸、樟脑酸、柠檬酸、富马酸、龙胆酸、L-谷氨酸、戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、1-羟基-2-萘甲酸、α-酮戊二酸、乳糖酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、丙二酸、DL-扁桃酸、1，5-萘二磺酸、烟酸、乳清酸、丙酸、L-焦谷氨酸、琥珀酸和D-和L-酒石酸。然而，已经发现这些酸中的任何一种用于制备式(I)化合物的盐形式的用途具有涉及以下一种或多种缺点：(i)在所使用条件下不能提供结晶盐，(ii)在所使用条件下不能提供足够量和/或产率的结晶来确保进一步考虑，(iii)不能提供充分非吸湿性盐，和(iv)不能提供具有足够的生物利用度的酸性盐。而且，优选所述酸是公认为安全的(GRAS)。更优选所述酸属于FDA I级。

除了是充分非吸湿性的之外，式(I)粘酸盐的某些结晶形式，特别是单晶形式B型、C型和D型具有良好的水溶性和良好的体内经口生物利用度。这些是用于大规模制备的有利性质，使得式(I)粘酸盐成为有吸引力的药物候选。

本发明的一个实施方式是由结构式(I)表示的化合物的粘酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式选自B型、C型、D型或其组合。

本发明的相关实施方式是由式(I)表示的化合物的粘酸盐。如上所述，由式(I)表示的化合物的粘酸盐在本发明中称为“式(I)粘酸盐”。由式(I)表示的化合物在本发明中称为“式(I)游离碱”。

本发明的另一个实施方式是含有药学可接受的载体或稀释剂和式(I)粘酸盐的药物组合物。

本发明的另一个实施方式是在需要其的受试者中拮抗一种或多种天冬氨酸蛋白酶的方法，包括将有效量的式(I)粘酸盐施用于所述受试者。

本发明的另一个实施方式是治疗受试者的天冬氨酸蛋白酶介导的疾病的方法，包括将有效量的式(I)粘酸盐施用于所述受试者。

附图说明

图1显示如实施例3所述制备的式(I)粘酸盐-B型的X-射线粉末衍射图。

图2显示式如实施例4所述制备的(I)粘酸盐-B型的X-射线粉末衍射图。

图3显示如实施例5所述制备的式(I)粘酸盐-C型的X-射线粉末衍射图。

图4显示如实施例6所述制备的式(I)粘酸盐-D型的X-射线粉末衍射图。

图5显示式(I)粘酸盐-B型的X-射线粉末衍射图。处理数据以从图1所示衍射图中去除无定形背底。

图6显示式(I)粘酸盐-B型的X-射线粉末衍射图。处理数据以从图2所示衍射图中去除无定形背底。

图7显示式(I)粘酸盐-C型的X-射线粉末衍射图。处理数据以从图3所示衍射图中去除无定形背底。

图8显示式(I)粘酸盐-D型的X-射线粉末衍射图。处理数据以从图4所示衍射图中去除无定形背底。

图9显示式(I)粘酸盐-B型(实施例3)的差示扫描量热法曲线。