[发明专利]包含BI-1356和二甲双胍的药物组合物

说明书

本发明涉及含具体的DPP-4抑制剂和二甲双胍的组合的具体治疗用途，例如用于治疗和/或预防代谢疾病，特别是II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。

II型糖尿病为常见的慢性进行性疾病，其由涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的二重内分泌作用的复杂病理生理学引起。II型糖尿病的治疗通常从饮食和运动开始，然后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，尽管常规单一疗法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高继发性失效率。至少在一些患者中，单一药物疗法在维持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的时间内通过联合多种药物可以实现单一药物长期疗法所无法维持的血糖降低。现有数据证明，在多数II型糖尿病患者中目前的单一疗法将会失败，并且需要多种药物进行治疗。

但由于II型糖尿病是一种进行性疾病，即使患者对常规组合疗法的初期反应良好，他们最终也需要增加剂量或使用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖水平难以在长时间内保持稳定。尽管现有的组合疗法具有增强血糖控制的效力，但仍存在限制(特别是在长期有效性方面)。此外，传统的组合已经显示出副作用(例如低血糖症或体重增加)增加的风险。

因此，对于许多患者而言，尽管进行了治疗，这些现有的药物疗法导致血糖控制的进行性恶化，并且特别是尽管经过长期治疗后不能充分地控制血糖，且因此不能实现和维持进展的或晚期的II型糖尿病(包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的代谢控制。

因此，尽管高血糖症的强化治疗可降低慢性损伤的发生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治疗，部分地因为常规抗高血糖药物疗法的长期有效性、耐受性和给药不便性的限制，以及患者的较差依从性或共存病症(comorbidity)。

治疗失败的高发生率是II型糖尿病患者中与长期高血糖症相关的并发症或慢性损害(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管或脑血管并发症，例如心肌梗塞、中风或死亡)发生率高的主要因素。

疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)中常规使用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和α-葡萄糖苷酶抑制剂。

疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始或追加)组合疗法)中常规使用的非口服抗糖尿病药物包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物。

然而，这些常规抗糖尿病药物或抗高血糖药物的使用可引起多种不良反应。例如二甲双胍可引起乳酸性酸中毒或胃肠副作用；磺酰脲、列奈和胰岛素或胰岛素类似物可引起低血糖症和体重增加；噻唑烷二酮可引起水肿、骨折、体重增加和心力衰竭/心脏作用；且α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1或GLP-1类似物可引起胃肠不良反应(例如消化不良、肠胃胀气或腹泻、或者恶心或呕吐)。

因此，对于没有预先经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的(drug-)患者)以及患有进展的或晚期的II型糖尿病的患者，包括经常规口服和/或非口服抗糖尿病药物(例如二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂，和/或GLP-1或GLP-1类似物，和/或胰岛素或胰岛素类似物)治疗血糖控制仍然不足的患者，本领域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病药物疗法。

此外，在II型糖尿病的疗法中，需要有效地治疗病症，并避免病症本身所存在的并发症，以及延迟疾病进展。

另外，抗糖尿病药物治疗不仅需要预防在糖尿病进展阶段中常见的长期并发症，也需要成为患有并发症(例如肾损伤)的糖尿病患者的选择。

此外，需要防止或减少与常规抗糖尿病药物疗法相关的不良反应。

在本发明的范围内，已经发现如本文所定义的具体DPP-4抑制剂以及本发明的这些DPP-4抑制剂与二甲双胍的组合或药物组合物具有出乎意料的和尤其有利的性质，这使得它们适于本发明的目的和/或适于满足一种或多种的上述需要，例如在未使用药物的II型糖尿病患者和/或进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括尽管经口服和/或非口服抗糖尿病药物或抗高血糖药物治疗血糖控制仍然不足的患者和/或有胰岛素适应症的患者)中，用于改善血糖控制以及用于治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展或延迟其发作)，尤其是糖尿病(特别是II型糖尿病)和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。

本发明因此涉及组合或药物组合物，其包含具体的DPP-4抑制剂(尤其是BI 1356)和二甲双胍，以同时、分别或依次(sequential)用于本发明所述的疗法中。