[发明专利]持续药物传递系统

说明书

技术领域

本发明涉及以持续恒定的速率长期递送药物的药物递送系统(DDS)。具体地，本发明涉及用于治疗患有眼睛病症或疾病的哺乳动物的眼睛的DDS及方法。更具体地，本发明涉及用于将药物持续施用到眼球的植入物及方法。使用本文描述的植入物及方法能够将药物持续施用到期望的治疗部位，特别是眼球内。

背景技术

概念为“需要时对所需处供给最小量的必要药物”的药物递送系统(DDS)被设计为更安全且有效地进行药物化学治疗的工具。用于控制抗心绞痛药物硝化甘油或抗高血压药物可乐定从皮肤吸收的经皮DDS及利用渗透压的口服DDS已被推向实践用作DDS制品。

眼病一般通过药物的滴注施用来治疗。然而，一些药物通过这种方法很少被转移到视网膜或玻璃体。还需考虑的是，尝试其全身施用诸如静脉内施用由于血-房水屏障或血-视网膜屏障可能在其各自接近有效浓度时不太易于导致转移到治疗部位，或可引起全身副作用。最近尝试了将药物直接注射到玻璃体内的方法；然而，根据这种方法，注射后药物立刻分散并被代谢，而且转移到靶位的药物的量为几个百分比或更少。因此，可能存在涉及注射高浓度的药物的方法；然而，其造成对正常眼内组织产生副作用的危险。还存在频繁施用作为另一种方法；然而，鉴于感染危险及操作不便，这是不实际的。

为了解决这些问题，设计了安全且缓慢地将药物释放到眼睛内的用于眼内治疗的DDS。

用于眼内治疗的DDS和植入物

例如，有一种用于将更昔洛韦递送到眼睛中的外科植入物Vitrasert(Bausch&Lomb)作为不可降解的DDS。这是用于将药物贮器型植入物外科手术地植入玻璃体内的装置。其具有约3年的缓释期。然而，在一些情况下，需要再手术将植入的植入物除去，或者，当引起副作用时需要很久来解决副作用；因此，问题是增加了感染危险和患者的身体负担。缓释药物在玻璃体内分散并被代谢；因此，怀疑在治疗水平时药物是否到达靶位。

例如，“可生物降解的巩膜塞”被公开为用于眼内治疗的DDS(参见专利文献1)。这是一种将聚乳酸加工成塞形式，穿刺到巩膜中并留于适当的位置的DDS。其特征在于用于封闭由玻璃体外科手术而形成的开口的金属巩膜塞是利用可生物降解聚合物制备的，并允许包含药物以便药物随着聚合物的降解而缓慢释放，而开口也由于治愈而封闭。然而，如在以上植入物中，由于药物分散于玻璃体中，怀疑在治疗水平时药物是否到达靶位。另外，存在由于玻璃体外科手术的感染危险和身体负担的问题。

例如，使药物包覆的核样聚己酸内酯经受直接的视网膜下植入的植入物被公开为用于眼内治疗的DDS。(参见专利文献2)。直接的视网膜下植入需要玻璃体外科手术。对于操作者还需要相当的技术以便将植入物包埋到脆弱的视网膜组织中。植入物可能引起感染并刻痕于视网膜，而且是高度侵入性的，因此是不实际的。

例如，“用于递送到眼部的聚合物递送制剂”被公开为用于眼内治疗的DDS(参见专利文献3)。这是玻璃体内或结膜下注射由丙交酯/乙交酯共聚物组成的微球的方法，该微球利用聚乙二醇作为载体溶剂包含药物。然而，甚至使用这种流体DDS载体具有易于分散到靶位周围、降低药物的局部作用的问题。

如上所述，被植入到玻璃体内类型的这些植入物在手术时对患者带来感染危险和身体负担及经济负担。另外，操作者需要先进技术。有时，植入物一旦被植入则在不需要时不能被移除或更换。而且，分散在玻璃体内的药物被代谢，并经受由内界膜(ILM)、外界膜(OLM)和血-视网膜屏障对物质渗透的控制；因此，估计到达视网膜和脉络膜的药物的量为几个百分比或更少，这可降低其治疗作用。

为了解决这些问题，设计了利用在巩膜侧面植入的不需要玻璃体外科手术的较小侵入性的经巩膜的DDS。通过眼周药物递送绕过上述ILM、OLM和血-视网膜屏障的能力可增加与玻璃体内缓慢释放相比的视网膜中药物浓度，能够局部递送到眼后节组织，并可最小化由于全身施用的副作用。巩膜容易被水溶性物质渗透，具有降低的蛋白酶和蛋白质的结合与吸附，并具有低的细胞密度；因此，药物易于渗透在其中而不被代谢。例如，当白蛋白被眼内注射到脉络膜上时，已知通过巩膜排出眼外(参见非专利文献1)。如下是经巩膜的DDS的实例。

1.经巩膜的DDS