[发明专利]含有柳丁氨醇和愈创甘油醚的经口液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及到用于治疗呼吸系统疾病的药物组合物。本发明特别涉及到治疗 咳嗽的药物组合物。

背景技术

呼吸系统的功能是进行气体交换。在人类和其它哺乳动物中，呼吸系统 的解剖学特征包括气道、肺和呼吸肌。临床术语中的咳嗽是指突然及经常重 复性发生的防御性反射，该防御性反射帮助清理大呼吸通道中的多余分泌物、 刺激物、外来颗粒和微生物。由于咳嗽是一种自发的保护性反射，抑制咳嗽 反射可能产生有害的影响，特别是当咳嗽带痰时。但是，咳嗽仍可能会足够 严重(从心理上、身体上和社会压力上)到需要治疗的地步。

哮喘是肺的慢性炎症，其中气道(支气管)为可逆性狭窄。哮喘在全球 范围内影响了约3亿人。

治疗

可通过咳嗽药治疗咳嗽。干咳可使用止咳药(镇咳剂)通过抑制咳嗽的 冲动来治疗，而带痰咳嗽(产生粘液的咳嗽)则使用祛痰药通过去除呼吸道 中的粘液来治疗。哮喘有两种主要类型，即，支气管痉挛型，其中会发生气 道平滑肌的突然收缩，和炎症型，其中不仅有气道狭窄，还会产生粘液。

现在大多数的治疗方式致力于炎症的预防和治疗方法上。活动性炎症通 常使用糖皮质激素治疗，其中使用支气管扩张剂来放松气道平滑肌。

止咳药和祛痰药：

止咳药的作用是减少咳嗽的冲动。中枢性止咳药如可待因和右美沙芬通 过对迷走神经，即受脑干控制并作用在胸部的神经，进行去极化或使其迟钝 来产生作用。以商标名Tessalon Perles或Tessalon Capsules售卖的退嗽剂通 过麻醉肺中的牵张感受器来产生作用。

祛痰药是可帮助从肺、支气管和气管中带出粘液和其它物质的药物。祛 痰药的一个实例是愈创甘油醚，该愈创甘油醚通过稀释粘液促使粘液从肺中 的排出。它还可以润滑被刺激的呼吸道。有时，术语“祛痰药”被错误使用 以表示任何类型的咳嗽药物。

有些更常用的口服平喘剂包括柳丁氨醇等。有些更常用的口服祛痰药包 括愈创甘油醚等。

柳丁氨醇中的降解组分的过敏反应会危及安全，特别是对那些对降解产 物过敏的哮喘病患者。

儿童和老人一样会患有咳嗽和哮喘。对咳嗽和哮喘的严重病例进行恰当 的治疗是很重要的。目前可用的哮喘药物，包括柳丁氨醇(也被称为沙丁胺 醇)和含有愈创甘油醚的祛痰药，都具有一些缺点。

柳丁氨醇含有氨基基团，已知在醛化合物的存在下具有不稳定性。特别 地，已知一种物质如蔗糖、山梨醇或甘油在柳丁氨醇或其可药用盐的水性组 合物中的存在会导致组合物中的柳丁氨醇稳定性的加速变质。存在一些改进 柳丁氨醇制剂稳定性的尝试。例如，美国专利4594359公开了一种使用纤维 素衍生物通过形成分散胶体来增强制剂稳定性的柳丁氨醇水性制剂。

含有愈创甘油醚或愈创甘油醚(也就是愈创甘油醚)的祛痰药被广泛用 作消肿药，并在急性呼吸道感染的情况下通常采用经口方式以帮助从其道中 排出或“祛除”痰液。愈创甘油醚以丸剂或糖浆的形式出售，具有多个商标 名称。它还可与可待因组合。愈创甘油醚也是乐倍舒DAC的一部分，乐倍 舒DAC是在美国可得的一种处方类感冒药，以溶液形式存在。不含伪麻黄 碱的变体叫做乐倍舒AC，味道模仿樱桃，但据说具有不好的后味。

当欧洲探险家在16世纪到达北美时，美洲印第安人将来自愈创树的相似 药物用作一般性药物。愈创甘油醚在1952年第一次被美国食品及药物管理局 (FDA)批准。

愈创甘油醚的主要用途是治疗咳嗽，但此药物具有很多其它用途，包括 医学上、兽医上和个人。

含有愈创甘油醚(也就是愈创甘油醚)的制剂的已知特征是它们在不存 在苦味掩蔽剂时的苦味。美国专利RE29359公开了含有愈创甘油醚和茶碱的 组合物，其中使用了多种甘味剂和调味剂，包括糖浆，而糖浆被发现是一种 特别令人满意的载剂。

Schering公司获得了一项关于柳丁氨醇经口溶液的专利，其中要求了该 溶液的良好味道和稳定性(参考：美国专利号4,499,108)。然而，美国专利 RE29359和4499108的缺点是它们不能同时治疗哮喘和咳嗽。