[发明专利]抗癌化合物和含有该化合物的药物组合物

说明书

本发明涉及式(I)化合物：

和含有它的药物组合物。该化合物优选为左旋化合物(Ia)。该化合物可用作抗癌成分。本发明还涉及制备所述化合物(I)或(Ia)的方法，和涉及所述方法中的一些中间体。

[技术问题]

很多癌症治疗策略的目标在于抑制Aurora型激酶(Aurora-type kinase)，尤其是Aurora A和B，其参与有丝分裂的调节；这一方面参见Nature Reviews2004，4，927-936；Cancer Res.2002，94，1320；Oncogene 2002，21，6175；Mol.Cell.Biol.2009，29(4)，1059-1071；Expert Opin.Ther.Patents 2005，15(9)，1169-1182；Clin.Cancer Res.2008，14(6)，1639。

一些Aurora抑制化合物(例如来自Millennium的MLN-8237、来自Astra-Zeneca的AZD-1152或来自Sunesis的SNS-314)目前正处在临床试验评价中。MLN-8237对Aurora A有选择性而AZD-1152对AuroraB有选择性。由于Aurora A和B两种激酶在癌症中均失去调控(deregulated)，抑制Aurora A和B两者相对于选择性地抑制其中一种激酶提供了优势。另外，存在多激酶化合物，例如来自Astex的化合物AT-9283，其可抑制包括Aurora A和B在内的很多激酶。对这一类化合物，由于抑制Aurora A和B以外的激酶可能会引起副作用，因此很难预测Aurora激酶的抑制可实际应用于临床中。因此本发明待解决的一个技术问题是，研发强效的Aurora A和B的选择性抑制剂化合物。

环核苷酸磷酸二酯酶PDE3在环核苷酸cAMP和cGMP介导的信号过程中起着重要作用，该信号过程在心脏平滑肌和血管平滑肌中发生。通过小分子抑制PDE3具有收缩性和舒张性作用，这可证明其可用于一些特征在于心脏收缩障碍的心肌疾病的短期治疗。然而已经显示这些分子的长期使用增加了这类患者的死亡率。此外，PDE3抑制剂在无此类疾病的患者(例如罹患癌症的患者)中的使用，可能对心脏节律产生不利的作用。因此在抗癌治疗的背景下，不抑制PDE3是重要的。在这一方面，参见Exp.Opin.Invest.drugs 2002，11，1529-1536“Inhibitors of PDE3 as adjunct therapy for dilated cardiomyopathy”；Eur.Heart J. supplements 2002，4(supplement D)，D43-D49“What is wrong with positive inotropic drugs？Lessons from basic science and clinical trials”。本发明待解决的另一技术问题是，Aurora A和B抑制剂化合物不应抑制酶PDE3。

抗癌成分表现出代谢稳定性也是重要的(见″Chimie pharmaceutique″的10.2.2部分，G.L.Patrick，De Boeck，2003年出版，ISBN＝2-7445-0154-9)。其原因在于，药物化合物的药代动力学不足是它们研发失败的主要原因之一(Curr.Pharm.2005，11，3545“Why drugs fail-a study on side effects in newchemical entities”)。另外，代谢通常是清除、药物相互作用、药代动力学个体间差异以及临床有效性和毒性的主要决定因素(Curr.Drug Metab.2004，5(5)，443-462“Human hepatocytes in primary culture：the choice to investigate drug metabolism in man”)。本发明待解决的另一技术问题是，Aurora A和B抑制剂化合物应表现出较高的化学和代谢稳定性。

[现有技术]

Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1481-1484在表II中公开了化合物6A，其具有不同的三环结构。

WO 01/36422公开了具有三环结构的化合物。

WO 2004/005323公开了式(a)化合物E5A29：

作为红细胞生成素(EPO)受体，其具有不同的三环结构。此外，该化合物在三环系统的顶部不包含-O-苯并咪唑基取代的苯环。