[发明专利]用于制备羟胺类和药物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备芳香族羟胺的方法，所述芳香族羟胺可以是以下化合物的合成中的有用中间体：例如，药物，如抗心律失常药物，诸如决奈达隆(N-{2-(正丁基)-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)-苯甲酰基]-苯并呋喃-5-基}甲烷-磺酰胺)。

背景技术

决奈达隆为用于预防心脏心律失常如心房纤维性颤动(AF)的III类抗心律失常药物。AF是特征在于不规律心搏的病症，并且在心房(心脏的上室)很快地收缩时发生。这导致心脏的下室，即心室，混乱地收缩，使得血液没有效率地被泵送到身体，这可能导致组织损伤和甚至死亡。

决奈达隆通过分步程序制备，该程序包括大量中间体的合成，这些中间体包括2-丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

2-丁基-3-芳酰基-5-硝基苯并呋喃类化合物典型地通过3-未取代的2-丁基-5-硝基苯并呋喃类化合物的弗瑞德-克来福特(Friedel-Craft)酰化合成。这些反应描述于例如，日本专利文献JP 2002-371076和国际专利申请WO 2007/140989中。在这些申请中公开的形成苯并呋喃的反应通常经由芳香族羟亚胺(其本身通过羟亚胺与芳香族氟化物通过芳香族亲核取代反应来制备)进行。

此外，国际专利申请WO 2009/044143还公开了一种形成苯并呋喃的反应，其经由芳香族羟亚胺进行。在此情况中，芳香族羟亚胺通过芳香族羟胺与酮的反应来制备。此芳香族羟胺通过相应的被保护的衍生物在酸的存在下在有机溶剂(乙腈)中的脱保护来制备。

US专利申请US 3,686,237公开了芳香族氟化物与羟胺通过亲核芳香族取代反应合成芳香族羟胺。其没有公开被保护的芳香族羟胺(例如，亚氨基-被保护的衍生物)。

Castellino等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1984，49，1348-1352的期刊论文公开了通过胺交换反应合成多种芳香族羟胺(苯氧基胺)，所述胺交换反应涉及芳香醇(例如，苯酚)和合适的胺(例如，2，4-二硝基苯氧基胺)。其还公开了苯氧基胺通过N-羟基亚氨逐乙酸酯(N-acetimidate)与芳香族卤化物的亲核芳香族取代反应，随后通过在高氯酸(HClO₄)的存在下反应将由此形成的被保护的苯氧基胺脱保护的反应。

Sheradsky等，Tetrahedron (四面体)，Vo1.28，pp 3833-3843的期刊论文公开了多种芳香族羟胺的合成，所述芳香族羟胺可以通过相应的t-Boc保护的芳香族羟胺的反应来制备，所述t-Boc保护的芳香族羟胺通过在三氟乙酸的存在下反应来脱保护。

Endo等，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会会志)，1982，104，6393-6397的期刊论文公开了芳香族羟胺的制备，所述制备经由被保护的芳香族羟胺(例如，乙酰基保护的衍生物)的脱保护，通过在二噁烷中的三氟甲磺酸的存在下反应来进行。

对备选的和/或改进的用于形成芳香族羟胺的反应存在需要，所述芳香族羟胺在较大分子的合成中可以是有用的中间体。特别有用的是这样的方法，所述方法在工业规模上是可行的，并且从环境的观点来说是适合的，这两者均是很重要的。

在本说明书中的明显在先公布的文件的列举或论述不应当必然被视为承认该文件是技术现状或公知常识的一部分。

现在提供一种用于制备式II化合物的方法，

其中：

R¹、R²、R³和R⁴独立地表示氢、卤素、-NO₂、-CN、-C(O)₂R^x1、-OR^x2、-SR^x3、-S(O)R^x4、-S(O)₂R^x5、-N(R^x6)R^x7、-N(R^x8)C(O)R^x9、-N(R^x10)S(O)₂R^x11或R^x12；