[发明专利]含有硼酸盐-多元醇复合物的水性药物组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)，要求于2009年6月19日提交的美国临时专利申请系列第61/218,472号的权益，通过引用将其全部内容并入本文。

发明的技术领域

本发明涉及含有用于改善组合物的防腐作用的硼酸盐-多元醇复合物的药物组合物。更具体而言，本发明涉及含有两种或更多种不同的多元醇、硼酸盐和防腐剂，尤其是苯扎氯铵(BAC)的水性药物组合物(例如，多计量的眼用组合物)。

发明背景

本发明涉及被配制成具有满足美国药典(“USP”)的防腐效力要求和其他国家的类似准则的足够的抗微生物活性的药物组合物。实现防腐的能力基于制剂组分的独特组合，以及特别是两种或更多种不同的多元醇与硼酸盐和防腐剂特别是BAC的联合使用。

许多药物组合物必须是无菌的(即基本不含细菌、真菌和其他病原微生物)。这类组合物的实例包括：注射到人体或其他哺乳动物体内的溶液和悬浮液；局部应用于伤口、擦伤、烧伤、皮疹、手术切口或皮肤受到损伤的其他状况的乳剂、洗剂、溶液或其他制剂；以及直接应用于眼睛(例如，人造泪液、灌洗液和药品)或应用于会接触眼睛的装置(例如，隐形眼镜)的各种类型的组合物。

可以在无菌条件下，通过本领域技术人员公知的方法来制备上述类型的组合物。然而，一旦打开产品包装，使得其中所包含的组合物暴露于空气和其他潜在的微生物污染来源(例如，人类患者的手)，则可能危及产品的无菌状态。这类产品通常可被患者使用多次，并且因而常常被称为具有“多剂量”的性质。

由于多剂量产品具有频繁、重复暴露于微生物污染的风险，因此利用一种防止发生这类污染的手段是必要的。所利用的手段可以是：(i)防止组合物中的微生物增殖的化学试剂，本文将这种化学试剂称为“抗微生物防腐剂”；或者(ii)防止或降低微生物到达容器内的药物组合物的风险的包装系统。

现有的多剂量眼用组合物通常含有一种或多种抗微生物防腐剂，以防止细菌、真菌和其他微生物的增殖。这类组合物可直接或间接与眼角膜接触。眼角膜对外源化学试剂尤其敏感。因此，为了使得对眼角膜造成不利影响的可能性降至最低，优选使用对眼角膜相对无毒的抗微生物防腐剂，并且优选以相对低的浓度使用这类防腐剂。

抗微生物的功效和抗微生物防腐剂的潜在毒性效应之间的平衡有时难以实现。更具体而言，保持眼用制剂免于微生物污染所需的抗微生物试剂的浓度，可能会造成对眼角膜和/或其他眼组织的潜在毒性效应。一般使用低浓度的抗微生物试剂有助于降低这种潜在的毒性效应，但低浓度可能不足以达到所需水平的杀菌功效(即抗微生物防腐)。使用水平不足的抗微生物防腐可能会造成潜在的微生物污染。

抗微生物的功效和抗微生物防腐剂的潜在毒性效应之间的这种平衡还由于这样的事实而复杂化，当与某些药物赋形剂和/或某些药物治疗剂联合使用时，多种抗微生物防腐剂是无效的。例如，当与带负电的治疗剂或赋形剂联合使用时，会使得某些防腐剂的效应更差。

已经发现，对于其他防腐剂可能无效的情况，BAC作为防腐剂联合多种治疗剂和药物赋形剂通常是理想的。然而还发现，当BAC的浓度降至某阈值水平以下时，其能快速丧失其抗微生物的功效。这种功效的丧失是非常不利的，因为低于这些阈值水平的BAC浓度能表现出显著更低的毒性效应。因此，非常期望开发出能增强低浓度BAC的抗微生物效应，使得BAC可用于其他防腐剂可能无效的情况中的防腐系统。这样的系统对于眼用组合物是非常理想的。

眼用组合物通常被配制成等渗缓冲溶液。特别理想的眼用组合物是含有硼酸盐或硼酸盐-多元醇复合物的那些。这类组合物的实例披露于美国专利第6,503,497号、第6,011,062号、第6,849,253号、第5,603,929号、第5,653,972号、第5,849,792号和第5,631,287号，通过引用将以上所有专利并入本文，用于所有目的。

硼酸盐-多元醇复合物可用于眼用组合物中以在诸如聚合季铵盐的防腐剂的存在下增强抗微生物的活性通常是已知的；参见美国专利第5,505,953号、第5,811,466号、第6,143,799号和第6,365,636号，同样通过引用将上述所有专利并入本文，用于所有目的。还已证实，增加诸如山梨醇或甘露醇的多元醇的量能显著增强抗微生物活性，即便是使用相对低量的硼酸盐时。然而，在将组合物滴入眼中之后，甘露醇和山梨醇还能影响对眼泪pH正常化的抵抗力。