[发明专利]制备苯并呋喃的方法

说明书

一种通过酰化2-(2-羟基-5-硝基苯基)-1-芳基-乙酮以及随后使用碱和质子酸或路易斯酸的组合处理而制备2-烷基-3-芳酰基-5-硝基苯并呋喃的方法。该方法可用于制备决奈达隆(Dronedarone)。此外，还提供用于制备决奈达隆的新中间体。

本发明涉及制备式I的2-烷基-3-芳酰基-5-硝基-苯并呋喃的化学方法及它们作为中间体制备药物的用途。例如，式I的2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(在式I中R1为正丁基，R2为OMe，即式Ia化合物)为制备式II的N-(2-正丁基-3-{4-[3-(二丁基氨基)-丙氧基]-苯甲酰基}-苯并呋喃-5-基)-甲磺酰胺(决奈达隆)的关键中间体。

决奈达隆是一种治疗心律失常的药物(US5223510)，现有技术中公开了它的一些制备方法。这些方法涉及通过很多中间体的分步方法，其中的两个实例就为式III的2-正丁基-5-硝基苯并呋喃和式Ia的2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

式III的中间体通过多步骤方法由4-硝基苯酚，按照US5223510和H.R.Horton and D.E.Koshland，J.Methods in Enzymology，Vol.11，556，(1967)中所述进行制备，或由水杨醛，按照WO0128974和WO0129019中所述进行制备。

式Ia的中间体自式III的中间体通过F-C苯甲酰化而便利地制备，该反应使用对甲氧基苯甲酰氯(anisoyl chloride)以及重金属路易斯酸(如四氯化锡或氯化铁(III))作为催化剂，在卤代或非-卤代溶剂中，按照WO2007140989及其他在此引用的文献中所述进行制备。

本发明的目的在于提供一种制备式I的2-烷基-3-芳酰基-5-硝基-苯并呋喃的新方法，其由商购可得的原料或已在文献中描述的化合物(它们本身可由商购可得的原料便利地制备)起始，通过利用简单且环境友好的试剂和溶剂，以高总产率和高纯度得到产物。

上述目的通过本发明实现-其中，在本发明的一个方面，提供一种制备产生决奈达隆的中间体的方法-由商购可得的化合物如4-甲氧基苯乙酮、4-苄基氧基苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮、4-氟苯乙酮、4-氯硝基苯酚和戊酸氯化物(即戊酰氯)起始。

因此，本发明的一方面涉及一种根据方法1制备式I化合物或其盐的方法，

其中

R1为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基或具有3、4、5、6或7个碳原子的环烷基；

R2为甲氧基、OCH₂C₆H₅、F、Cl、Br或OCH₂CH₂CH₂N(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂；该方法包括，如反应方程式1所示，

反应方程式1

a)将式IV的2-(2-羟基-5-硝基苯基)-1-芳基-乙酮通过式VI的酰氯在碱A的存在下酰化，得到式VII的新酯(步骤1)；

b)使用碱B处理式VII的酯，得到式VIII的1，3-二酮(步骤2)；

c)将式VIII的1，3-二酮在酸中加热，得到式I化合物(步骤3)；

其中，在式IV、VI、VII和VIII的化合物中，R1和R2各自如式I中所定义。

在一种实施方案中，式I化合物根据方法1制备，其中R1为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基，例如具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选正丁基，R2为甲氧基、F、Cl、Br或OCH₂CH₂CH₂N(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂(即二丁基氨基丙氧基)，优选甲氧基、Cl或二丁基氨基丙氧基。

在优选的实施方案中，式I化合物根据方法1制备，其中R1为正丁基，R2为甲氧基。

在另一种优选的实施方案中，式I化合物根据方法1制备，其中R1为正丁基，R2为Cl。

在另一种优选的实施方案中，式I化合物根据方法1制备，其中R1为正丁基，R2为二丁基氨基丙氧基。