[发明专利]包含AVE8062和索拉非尼的抗肿瘤组合

说明书

技术领域

本发明涉及将AVE8062和索拉非尼(sorafenib)组合起来的抗肿瘤组合，其可有效治疗癌症，特别是实体瘤。

背景技术

WO 2007/077309描述了抗血管药AVE8062(或VDA即血管破裂剂(Vascular Disrupting Agent))和抗血管形成药VEGF Trap之间的组合。

WO 99910779描述了AVE8062/铂盐组合。

WO 2004/037258描述了AVE8062与选自以下的各种抗肿瘤药的组合：紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇等)、烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺等)、抗代谢剂(5-FU、阿糖胞苷等)、表鬼臼毒素、抗生素(多柔比星等)和长春花生物碱。

EP 1407784描述了AVE8062/地塞米松组合。

网站www.clinicaltrials.gov描述了用于考布他汀CA4P/Avastin组合I期研究的患者募集期(″Safety study of increasing doses of combretastatin in combination with Bevacizumab(Avastin)in patients with advanced solid tumours″)。其具体指出，以下患者被排除，所述患者已接受基于VEGF或VEGFR抑制剂如索拉非尼或sutent的治疗(″exclusion criteria：prior therapy with CA4P or bevacizumab，or other agents which target vascular endothelial growth factor(VEGF)or VEGFR signaling such as Sorafenib and Sutent″)。

可在EMEA的网站(http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/H-690-PI-fr.pdf)上得到的关于Nexavar的文件指出，Nexavar(索拉非尼甲苯磺酸盐)可与各种抗癌药如吉西他滨、奥沙利铂、多柔比星、伊立替康或多西他赛组合。

发明内容

本发明涉及抗肿瘤药物组合，其包含具有下式的AVE8062：

和具有下式的索拉非尼：

这两种抗肿瘤药可呈碱形式或与药用酸形成的盐形式。所述组合包含有效量的AVE8062和有效量的索拉非尼。

所述组合意在按周期给药于患者，所述周期包括给药标志所述周期开始的AVE8062及数次给药索拉非尼，所述组合随时间错开(stagger)且不是同时的(concomitant)，AVE8062在恰好第一次给药索拉非尼前给药。AVE8062可与索拉非尼在同一天给药，其中时间间隔(time delay)为在恰好第一次给药索拉非尼前1至4小时。AVE8062也可在恰好第一次给药索拉非尼前一天给药，更具体地，其中时间间隔为至少24小时。重复所述周期，两次给药AVE8062之间的间隔为1至4周。

本发明还涉及AVE8062和索拉非尼在制备上述抗肿瘤组合中的用途。

具体实施方式

定义

●药用酸：具有低毒性的有机或无机酸(参见″Pharmaceutical salts″J.Pharm.Sci.1977，66，1-19)；

●有效量：药物化合物对所治疗的肿瘤产生作用的量。

关于AVE8062，其属于考布他汀(combretastatin)类家族且具有下式：

其为抗血管药(或VDA即血管破裂剂)。其具有化学名：(Z)-N-[2-甲氧基-5-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-L-丝氨酰胺((Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3，4，5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-serinamide)。该化合物(其描述于EP 731085B1中)可根据WO 03/084919中描述的方法来制备。AVE8062可按碱形式(参见上式)或与药用酸形成的盐形式例如下式盐酸盐形式来给药：

一旦给药，AVE8062就在体内释放活性代谢物(Z)-1-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯，其具有下式：