[发明专利]新的P2X7R拮抗剂及其用途

说明书

本申请涉及新的P2X7R拮抗剂N-吲哚-3-基-乙酰胺和N-氮杂吲哚-3-基-乙酰胺化合物，包含这些化合物的药物组合物及其在预防性和治疗性治疗由P2X7R介导的疾病或病症中的用途。

背景

P2X7R是属于P2X离子移变通道家族的ATP-门控离子通道。该基因首先从大鼠的脑中分离出来(Surprenant等人(1996)272：735-738)，随后凭借其与P2X家族的其它成员之间的序列同源性，从人单核细胞库分离出来(Rassendren等人(1997)J.Biol.Chem.272：5482-5486；基因库(Genbank)登录号NM_002562，Y09561)。后来发现，P2X7R与介导ATP对肥大细胞和巨噬细胞的渗透作用的未经确认的P2Z受体相当(Dahlqvist和Diamant(1974)Acta Physiol.Scand.34：368-384；Steinberg和Silverstein(1987)J.Biol.Chem.262：3118-3122；Gordon(1986)Biochem.J.233：309-319)。P2X7R具有两个疏水性跨膜结构域、一个细胞外环，并且形成跨膜离子通道。P2X7R具有显著不同于其它P2X均聚体或杂聚体的药理学特性(North和Surprenant(2000)Annual Rev.Pharmacology Toxicology 40：563-580)。P2X7R需要ATP的水平超过1mM以实现活化，而其它P2X受体在ATP浓度≤100μM下活化(Steinberg等人(1987)J.Biol.Chem.262：8884-8888；Greenberg等人(1988)J.Biol.Chem.263：10337-10343)。虽然所有P2X受体在结合后均显示非选择性通道样特性，但是由P2X7R所形成的通道可迅速转变为可允许最大900道尔顿的分子通过的小孔(Virginio等人(1999)J.Physiol.519：335-346)。

P2X7R在造血细胞、肥大细胞、淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞、郎格罕氏细胞和巨噬细胞中表达(Surprenant等人，1996，Science272：3118-3122)。在中枢神经系统中，已有报道表明P2X7R在神经胶质细胞、许旺氏细胞、星形胶质细胞以及在神经元中表达(Ferrari等人(1996)J.Immunol 156：1531-1539；Collo等人(1997)Neuropharmacology 36：1277-1283；Anderson和Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29：257-262)。

P2X7R参与免疫功能和炎性反应的调节。P2X7R在巨噬细胞中通过ATP的活化与T细胞的促有丝分裂刺激(Baricordi等人(1996)Blood 87：682-690)、细胞因子的释放(Griffiths等人(1995)J.Immol.154：2821-2828)和巨噬细胞多核体的形成(Falzoni等人(1995)J.Clin.Invest.95：1207-1216)有关。P2X7R参与促炎细胞中活性白介素-1β(IL-1β)的加工和释放(Perregaux和Gabel(1998)J Biol Chem 269：15195-15203；Ferrari等人，(2006)J Immunol 176：3877-3883)。通过ATP刺激P2X7R还可导致细胞凋亡和通过触发形成非选择性质膜小孔所致的细胞死亡(Di Virgilio等人(1998)Cell Death Differ.5：191-199)。

在由大鼠大脑中脑动脉闭塞诱导的缺血性损伤和坏死期间已经观察到P2X7R的上调(Collo等人(1997)Neuropharmacol 36：1277-1283)。近期的研究指出P2X7R在小胶质细胞的超氧化物生成中起作用，并且已经在用于阿尔茨海默氏病的转基因小鼠模型(Parvathenani等(2003)J Biol Chem 278：13300-13317)和在来自尸检的脑切片的多发性硬化损伤(Narcisse等(2005)Glia，49：245-258)的淀粉样斑块的周围探测到P2X7R的上调。

对因缺乏P2X7R而导致对机械和热刺激缺乏炎性和神经病性超敏反应的大鼠的研究表明，在P2X7R和炎性和神经病性疼痛之间存在关联性(Chessell等人(2005)Pain 114：386-396)。P2X7R的拮抗剂显著改善动物模型中的脊髓损伤的功能恢复和减少细胞死亡(Wang等人(2004)Nature Med 10：B21-B27)。