[发明专利](R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的晶型

说明书

本申请要求2009年2月3日提交的美国临时申请No.61/149,402的优先权，所述申请通过全文引用合并在此。

技术领域

本公开涉及(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯的一种晶型，以及制备和应用所述晶型的方法。所述晶型可以在有效阻碍细菌生长或治疗遭受细菌感染的患者的组合物中用作药学活性化合物。

背景技术

美国专利公开No.20070155798(其通过全文引用合并在此)，近期公开了一系列潜在的抗菌噁唑烷酮类化合物，包括

其中R＝H，PO(OH)₂，和PO(ONa)₂。

虽然该专利申请公开了制备比如游离酸(其中R＝PO(OH)₂)和二钠盐(其中R＝PO(ONa)₂)化合物的方法，但没有显示任何化合物可以稳定地结晶或纯化。此外，这些方法包括使用高度腐蚀性的反应物，比如三氯醋酸，或易爆炸的反应物，比如乙醚，因此不适于商业应用。正如下文更详细讨论的，该发明人试图将二钠盐结晶化的努力导致了高度吸湿的、不稳定的结晶盐形式，所述结晶盐形式在干燥时转化成了非晶态。

本领域需要所述游离酸(其中R＝PO(OH)₂)或其盐的稳定的、非吸湿性的晶型，所述晶型在用于药物制剂时可以精确地倾倒和称量。另外，如果所述晶型不形成大量的多晶型物将是很有益处的，因为在生产中大量的多晶型物会妨碍可再生地提供相同多晶型物的能力。制备具有这些性质的特定晶型是一种以实验为依据的方法，本领域技术人员不能预言药用化合物的游离酸形式或其中一种相应的盐中，哪种能够结晶，如果都能够，在哪种结晶条件下结晶。此外，本领域技术人员不能预言哪种晶型将具有有益的稳定性、流动性、非吸湿性和再现性。

此外，美国专利申请No.12/577,089公开了改进的制备游离酸的方法，该专利申请转让给了特留斯治疗学公司(Trius Therapeutics，Inc.)，该专利申请通过引用合并在此。在过滤结晶材料和将结晶材料制备成剂型，比如片剂时产生了困难，因为游离酸形成了微粒，延误了制备时间。因此，本领域还需要一种克服所述制备困难的化合物晶型和相关的方法

此外，若有适用于药用组合物的、经过纯化的化合物将是十分有益的。

发明内容

令人惊奇地，一种结晶(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯1(R＝PO(OH)₂)，与测试的盐形式相比更稳定且更不具有吸湿性。此外，不同于一般结晶的结晶条件(比如溶剂和温度条件)决定特定的晶型，相同的晶型1(R＝PO(OH)₂)可以用多种溶剂和结晶条件生成。因此，这种晶型十分稳定，可以再现地制备，并且由于降低了生产过程中其他的多晶型物形成污染性杂质的机会，从而用于商业生产是十分理想的。然而，在所有的初步测试中，游离酸结晶成了微粒，造成了过滤和处理的困难。

为了克服结晶(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二氢磷酸酯1(R＝PO(OH)₂)在过滤和处理中的困难，在此描述的方法使得过滤时间显著减少，避免了更多的毒性溶剂，并使制备剂型比如片剂明显地更容易。已经发现，可以通过实施各种方法来控制所得材料的粒径分布，这对于制备晶型，以及商业生产和药学应用都是有益的。令人惊奇地，与美国专利申请No.12/577,089公开的制备游离酸的方法相比，用于增加粒径的本方法减小了二聚物杂质的量。因此，本发明还提供了制备和应用晶型的各种方法。

此外，通过使用美国专利申请No.12/577,089(该专利申请转让给了与本申请相同的受让人)公开的制备游离酸的方法，和通过使用本文描述的结晶方法，可以形成纯度以重量计为至少96％的结晶游离酸，所述结晶游离酸包含具有如下分子式的化合物：

(以下称为“氯代杂质”)，即(R)-5-(氯代甲基)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-2-酮，其含量低于1％。