[发明专利]具有高负荷的加巴喷丁前药的口服剂型

说明书

本申请要求2009年3月6日提交的美国临时申请No.61/158,065的优先权，出于所有的目的将该文献完整地引入。

技术领域

本公开内容提供的方法涉及具有高负荷加巴喷丁前药的持续释放口服剂型。

背景技术

1-([(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-环己烷乙酸(1)，

即GABA类似物加巴喷丁、1-(氨基甲基)环己烷乙酸的前体药物，在通过口服给药或直接给药进入哺乳动物结肠时表现出如加巴喷丁的高生物利用度(Cundy等人，J Pharm Expt’l Ther 2004，311(1)，315-323；Cundy等人，J Pharm Expt’l Ther 2004，311(1)，324-333；Cundy等人，60^th American Academy Neurology Annual Meeting，Chicago，IL，April12-19，2008，Poster PO 5.168；and Cundy等人，J Clin Pharmacol 2008，48(12)，1378-88)。给予化合物(1)后的高加巴喷丁口服生物利用度有利于化合物(1)在口服剂型(包括持续释放口服剂型)中的应用，并有利于此类口服剂型在治疗癫痫、特发性震颤、慢性区域性疼痛综合征、肌纤维痛、神经根病、腹部内脏痛、肠应激综合征、偏头痛、泛化性焦虑症、抑郁、失眠、膀胱过度活动症、热潮红、早泄、多动腿综合征、神经性疼痛、慢性腰痛(chronic lower back pain)、酒精依赖、复杂区域性疼痛综合征、术后疼痛、癌症诱导的疼痛、双相性精神障碍、社交焦虑障碍、帕金森病、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病和外阴痛中的应用。

Gallop等在美国专利Nos.6,818,787、7,186,855、7,227,028以及6,927,036中；Estrada等在美国2005-0154057中，Bhat等在美国2005-0070715中；Raillard等在美国7332,924、美国申请Nos.12/537,764以及12/537,798中描述了化合物(1)的合成。Estrada等在美国2005-0154057中描述了化合物(1)的结晶形式。

Cundy和Gallop在美国6,833,140中，Cundy等在美国2006-0141034中公开了含有化合物(1)的口服剂型。目前的片剂剂型具有的化合物(1)载量造成需要大的片剂来支持高药物剂量，并且用于制备片剂的颗粒的性质不能理想地适用于商品化的压片操作。

发明内容

本文公开了从高于95wt-％的1-([(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-环己烷乙酸含量的颗粒(granulations)制备的具有高负荷1-([(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-环己烷乙酸或其药学上可接受的盐的口服片剂剂型。

在第一个方面，公开了含有约80wt-％至约95wt-％的1-([(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-环己烷乙酸或其药学上可接受的盐的口服片剂剂型。

在第二个方面，公开了含有高于约95wt-％的1-([(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-环己烷乙酸或其药学上可接受的盐的固体颗粒。

在第三个方面，公开了含有高于约95wt-％的1-([(α-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-1-环己烷乙酸或其药学上可接受的盐的固体颗粒的口服片剂剂型。

在第四个方面，公开了在患者中治疗疾病的方法，其中所述疾病选自癫痫、特发性震颤、慢性区域性疼痛综合征、肌纤维痛、神经根病、腹部内脏痛、肠应激综合征、偏头痛、泛化性焦虑症、抑郁、失眠、膀胱过度活动症、热潮红、早泄、多动腿综合征、神经性疼痛、慢性腰痛、酒精依赖、复杂区域性疼痛综合征、术后疼痛、癌症诱导的疼痛、双相性精神障碍、社交焦虑障碍、帕金森病、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病和外阴痛，所述方法包括口服给予需要该治疗的患者至少一种本公开内容提供的口服片剂剂型。

附图说明

本领域技术人员理解本文中描述的附图仅用于说明的目的。附图不意为限制本公开内容的范围。

图1显示具有不同重量百分比METHOCEL^TM-K100M的1200mg化合物(1)片剂的溶出度特性(dissolution profile)。

图2显示具有不同重量百分比METHOCEL^TM-K100M的600mg片剂的溶出度特性。