[发明专利]缓冲剂用于放射性核素络合的用途

说明书

技术领域

本发明涉及改进的造影剂的组合物并且涉及用于制备此类组合物的方法。本发明具体涉及用于PET(正电子发射断层摄影术)成像的产品，并且特别是包含用于PET成像的放射性核素(优选镓68)的产品。

背景技术

文件WO 2007/042504以申请人的名义详细说明了特别是用镓68(Ga68)的PET成像的优点，镓68是非常有利的，因为它不需要使用在医院附近或在医院内的非常庞大并且昂贵的回旋加速器。将通过小的专用发生器产生的Ga68偶联到尚未标记的“载体化的螯合物”(在本申请中没有差异地称为“冷盒”(″cold kit″))上，配位反应(通过冷盒来络合所述放射性核素)提供了Ga68-“放射性标记的载体化螯合物”(在本申请中没有差别地称为“络合的载体化螯合物”)，将它给予患者用于PET成像。

更确切地说，非常有利的是，载体化的螯合物包括“靶向部分”(在本申请中没有差别地称为“靶向剂”或“生物载体”)用于靶向具体的生物靶(例如细胞受体)特别是具有诊断兴趣的病理性区域，所述靶向部分典型地通过化学接头(linker)(通过任何合适的键合基团的共价键)被连接到构成信号部分的螯合物上。这种螯合物能够络合所述放射性核素(例如，大环螯合物，如DOTA、NOTA或PCTA)。

更确切地说，将放射性Ga68的溶液(镓发生器洗出液)在医院的专用的并且受保护的区域(表示放射药物学的区域)内与预先制备的载体化的螯合物溶液(所述冷盒)(它是由造影产品的制造厂家提供的)进行混合。

有利地，这种混合是在自动化装置中进行的，向所述装置中一方面引入发生器洗出液Ga68的剂量并且另一方面引入载体化的螯合物(尚未用Ga68进行放射性标记)的剂量。

考虑到临床实践中的放射性核素的短半衰期(对于镓68是68分钟)，始终的意图是改进用于制备放射性标记的造影剂的条件特别是获得非常快速而简单的与高纯度放射性标记的螯合物的络合。更确切地说，意图是在非常短的时间内获得对于放射性标记的螯合物具有至少90％、优选至少95％的产率和纯度的络合。

对于镓技术，现有技术首先描述了通过在75℃至95℃等级的温度下加热至少15分钟来进行的镓络合。在这些温度下使用HEPES(磺酸衍生物)或乙酸盐缓冲剂达到了令人满意的纯度。然而另一方面，与镓68同位素的短寿命相比，该加热时间是相对长的，并且要求适当的设备。

对于申请人的知识，这些缓冲剂直到现在被认为是被镓络合领域的普通技术人员所使用的唯一的缓冲剂，这可能是由于它们的在对于这种络合所希望的物理化学条件下(特别是获得3.5与4.5之间的pH)被证明的有效性，以及它们在PET-化合物生物化学上的普通用途。

然而，这些缓冲剂具有以下缺点：

-它们的使用要求非常特定的物理化学条件(特别是浓度和pH)。因此，它们不能使之能够获得用于络合的宽泛的工作pH范围，这对于使用者是非常限制的。特别地，这使工作条件固定了，具有不顺应调节的风险，这对于药物产品当然是主要问题。例如，如果从发生器得到的Ga68洗出液的溶液是更具酸性的，所使用的缓冲剂可能不再具有所需要的缓冲能力，这可能中断络合和/或损害生物载体，并且因此表示所述产品不符合为了被注入患者体内它必须满足的规范；

-所述HEPES缓冲剂并不出现在药典中，由此在人类中的临床使用方面提出了络合物药物管理问题。

为了改进络合过程，现有技术研究没有涉及可以使用的缓冲剂溶液，但是涉及了加热的方法以及对于这种加热的需要。

因此，随后现有技术在文件WO2004/089425中描述了一种更加快速的微波配位方法，旨在避免加热步骤然而同时仍使用了相同的缓冲剂。然而，这种微波步骤同样导致了对于使用者的约束，并且表现出载体化螯合物的损害和/或降解的风险，药理学生物载体事实上通常对于这种处理是敏感的，特别是肽、有机药效团、维生素以及蛋白质。

为了避免这些困难，出版物Velikyan等人，Bioconjugate Chem，2008，19，569-573描述了一种在环境温度下的并且不使用微波但是使用以前已经使用的缓冲剂、更准确地是HEPES或醋酸钠缓冲剂(在某些非常特定的浓度和pH值下)的配位方法。更确切地说，所述HEPES缓冲剂被描述为在4.6-4.8的pH和1M下有效，并且所述乙酸盐缓冲剂被描述为在4.6-4.8的pH和0.4M下有效。

因此，总体上，现有技术教导了特别是在环境温度下的络合，要求仅使用某些缓冲剂(HEPES、乙酸盐)并且在非常特殊的物理化学条件下。