[发明专利]TGF-β1抑制肽的药物制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物学特别是盖伦(galenic)制剂的技术领域。

技术背景

转化生长因子β(TGF-β)表示一个蛋白家族(TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3)，其是细胞生长和分化、胚胎和骨骼发育、细胞外基质形成、造血、免疫和炎性反应的多效性调节因子(Roberts和Sporn Handbook of Experimental Pharmacology(1990)95：419-58；Massagué等，Ann Rev Cell Biol(1990)6：597-646)。这个超家族的其它成员包括活化素、抑制素、骨形成蛋白，以及缪勒氏抑制物质。TGF-β启动最终导致基因表达的细胞内信号通路，所述基因调节细胞周期，控制增殖反应，或涉及调节由外向内的细胞信号、细胞黏附、迁移以及细胞通讯的细胞外基质蛋白。

TGF-β超家族成员关键性地调节心血管系统以及女性生殖系统内的多种不同进程。TGF-β超家族成员在骨环境中大量表达并调节许多重要的骨过程。已经广泛研究了TGF-β信号对人类癌症和结缔组织疾病的贡献。TGF-β超家族信号在从囊胚形成初期开始、经过原肠胚形成以及器官发育多个阶段的胚胎形成中也很关键。TGF-β超家族成员不断被联系到其它疾病诸如神经性疾病、耳硬化征、银屑病、胆汁性肝硬化以及小儿哮喘。TGF-β超家族成员起作用的疾病的范围很可能继续增加(Gordon和Blobe Biochimica et Biophysica Acta(2008)1782：197-228)。

由于TGF-β超家族在一些病变中普遍存在的作用，已经设计了不同的拮抗剂分子用以中和TGF-β1活性，包括了小分子以及反义寡核苷酸和抗体。

WO2000/31135(Proyecto de Biomedicina Cima，S.L.)涉及拮抗TGF-β1与TGF-β1III型受体或内皮糖蛋白结合的肽。

WO2007/048857(Proyecto de Biomedicina Cima，S.L)涉及选自下述抑制TGF-β1的肽或其片段在免疫反应调节剂的制备中的应用：序列对应于SEQ ID NO：1的肽P144、序列对应于SEQ ID NO：2的肽p17、与上述肽具有至少90％同源性的肽。

由于TGF-β1抑制肽的临床开发，日益需要用于给机体施用这些拮抗剂的盖伦制剂。

在这一方面，US2007/0207965提供了一种用抑制TGF-β的肽治疗皮肤纤维化的方法，以及用于施用的合适的组合物。特别地，该方法包括肽P144的应用。为了施用这种肽，还提供了二甲基亚砜作为增溶剂的稳定的乳剂(965乳剂或E.965)。亲脂相包含二甲基硅油350和矿物油。所述乳剂每毫升可加载最多300μg的肽，其储藏条件要求5℃左右的温度。

肽类性质药物的配制通常是具有挑战性的。特别地，TGF-β肽抑制剂P144不溶于水、聚乙二醇400(PEG400)、乙醇、甘油、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物(F68)、四氢呋喃、正己烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、聚乙烯吡咯烷酮丙二醇、S97、脱氧胆酸钠，以上仅为举例。

环糊精是本领域已知的用于增溶治疗化合物的合理手段。环糊精是由6个或更多个形成具有特定容积中空内部的刚性锥形分子结构的α-D-吡喃葡萄糖苷单元构成的环状低聚糖。他们能与某些疏水分子形成主-客体络合物，修饰客体分子的主要在水溶性方面的物理和化学特性。

在这个方面，WO2008/013928(Biogen IDEC MA Inc.，The Trustees of the University of Pennsylvania)涉及治疗癌症的方法，包括给有治疗需要的目标实施综合疗法，其包括：(a)施用TGF-β抑制剂以及(b)包含编码干扰素多肽的分离的多核苷酸的载体。所述TGF-β抑制剂包括可溶性人TGFRIII多肽。增溶剂如环糊精或本领域熟悉的其它已知的增溶剂，可用作递送治疗化合物的药用赋形剂。然而，该公开专利并未提供包含TGF-β抑制剂和环糊精的实际制剂。