[发明专利]螺吲哚满酮衍生物前药

说明书

本发明涉及式I的螺吲哚满酮衍生物

及其药用盐和酯和对映体，

其中X，Y，V，R¹，R²和R如本文中所述。

所述化合物具有产生其它抗癌剂的前药的效用。

发明背景

p53蛋白是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53是在细胞水平上受MDM2紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环。MDM2可以结合p53并抑制其反式激活p53-调节基因的能力。此外，MDM2介导依赖遍在蛋白的p53降解。p53可以激活MDM2基因表达，由此增加MDM2蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了MDM2与p53两者在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2也是E2F的辅因子，它在细胞周期调节中起关键作用。

MDM2与p53(E2F)之比在许多癌症中受到异常调节。例如，已经证实p16INK4/p19ARF基因座上频繁发生分子缺损影响了MDM2蛋白降解。用野生型p53在肿瘤细胞中抑制MDM2-p53的相互作用应导致p53累积、细胞周期停滞和/或编程性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一活性剂或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。已经通过使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗体、反义寡核苷酸、肽类)证实了这种策略的可行性。MDM2还通过如p53的保守结合区结合E2F并激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，由此提示MDM2拮抗剂可能在p53突变细胞中具有作用。

在J.Am Chem.Soc.，2005，127，10130中，以及在2007年9月13日公布的US-2007-0213341-A1中已经在前公开了作为MDM2拮抗剂的一系列螺吲哚满酮。

前药在大多数情况下是母体药物分子的药理学上无活性的衍生物，其需要在体内自发或酶促转化以释放活性药物，并且所述前药相对于母体药物分子具有改善的递送性质。已经显示，具有对于在其靶位点得到所需的治疗反应最优的结构构型和物化性质的分子不一定具备对于其向其最终作用点的递送而言最佳的分子形式和性质。通常，只有少部分的给药剂量达到靶区域，并且由于大多数药剂也与非靶位点相互作用，因此低效的递送可能导致不希望有的副作用。许多药物分子的传输和原位作用特性不同的这个事实，是药物的生物可逆性化学衍生化，即前药形成是经常可以实现药物的总体效力显著提高的手段的主要原因。设计前药用于克服与母体药物分子相关的基于制药和/或药代动力学的问题，否则这些问题将限制药物的临床有效性。

前药的优点在于其物理性质，例如与母体药物相比对于肠胃外给药或口服给药提高的水溶性，或其提高从消化道的吸收，或其可以提高药物长期储存的稳定性。式IA化合物具有有限的口服生物利用度。因此找到式IA化合物的衍生物以使这些化合物适合口服给药是有用的。本发明提供螺吲哚满酮衍生物前药，其体内降解/裂解产物(式IA)是MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。本发明提供稳定的、可配制的实体，其在体内可以导致有效的和选择性的口服抗癌剂。

发明详述

本发明涉及式I的螺吲哚满酮

其中

X是Cl或Br

Y是H或F

V是F或Cl

R¹选自Me，Et或nPr

R²选自OH，OMe或NHSO₂Me

R选自C(＝O)R′，CH₂OH，CH₂OR′或CH₂OC(＝O)R′

R′选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烷氧基或取代的环烷氧基。

或其药用盐、酯或对映体。

式I化合物是式IA化合物的前药，

其中V，X，Y，R¹的含义如上并且R²是OH或NHSO₂Me。式IA化合物具有作为抗癌剂的活性，并且在2007年8月29日提交的美国专利申请11/846,597和2008年11月18日提交的美国专利申请12/273,035中要求保护。

优选的是式I化合物，其中

X是Cl，